Eine Phase-I-Studie von Pazopanib in Kombination mit Trabectedin, Ipilimumab und Nivolumab (TraPIN) bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

Alle rezidivierenden STS sind für die Einschreibung geeignet. Alle Laboruntersuchungen müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie abgeschlossen sein. Alle bildgebenden Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

1. Alter: Patienten müssen > 1 Jahr alt und . 30 Jahre alt zum Zeitpunkt des Beginns der Protokolltherapie sein.
2. Diagnose: Patienten haben ein histologisch oder radiologisch bestätigtes rezidiviertes oder refraktäres STS.

3. Krankheitsstatus: Patienten müssen eine evaluierbare Erkrankung haben.

   a. Patienten können bei Studieneintritt ZNS-Metastasen haben, wenn diese zuvor behandelt oder stabil sind (definiert als nicht erforderlich, innerhalb von 7 Tagen Steroide zu initiieren oder zu erhöhen).

4. Leistungsstatus: Karnofsky . 50% für Patienten > 16 Jahre alt und Lansky . 50 für Patienten im Alter von 1-16 Jahren. (Siehe Anhang I)

5. Vorherige Therapie: Patienten können eine vorherige Therapie erhalten haben, einschließlich Einzelsubstanz Pazopanib oder Trabectedin. Patienten dürfen zuvor nicht mit einer Kombinationstherapie aus Pazopanib und Trabectedin behandelt worden sein.

   a. Patienten müssen vor Eintritt in diese Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien genesen sein. Verzögerte Toxizitäten aus der Chemotherapie (z.B. Elektrolytersatz erforderlich, Alopezie) sind erlaubt, solange sie stabil oder verbessert sind und vom Studienleiter genehmigt werden. i. Hämatopoetischer Wachstumsfaktor: Seit der letzten Verabreichung von Filgrastim müssen mindestens 7 Tage vergangen sein, oder 14 Tage seit der Verabreichung von Pegfilgrastim. ii. Strahlentherapie: Mindestens 7 Tage seit der letzten Dosis einer lokalen palliativen Strahlentherapie. Mehr als 6 Monate müssen seit dem letzten Behandlungstag vergangen sein, wenn Ganzkörperbestrahlung, kraniospinale Bestrahlung verabreicht wurde. iii. Autologe oder allogene Stammzelltransplantation: Vollständige Auflösung der Graft-versus-Host-Reaktion und kein aktueller Bedarf an immunsuppressiven Medikamenten. Mehr als 3 Monate müssen seit dem Engraftment vergangen sein und keine Transfusion von Thrombozyten oder Injektion von koloniestimulierenden Faktoren mehr erforderlich sein.

6. Organfunktionsanforderungen a. Knochenmarkfunktion: i. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) . 750/µL ii. Thrombozytenzahl . 75.000/µL (keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt des Laborergebnisses) b. Adäquate Nierenfunktion: i. Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate . 70 ml/min/1,73 m² (berechnet oder gemessen, je nach Alter und Grad der Besorgnis durch den behandelnden Arzt) c. Adäquate Leberfunktion: i. Gesamtbilirubin . 1,5-fache obere Normgrenze (ULN) für das Alter ii. SGPT (ALT) . 3 x ULN iii. Serumalbumin . 2 g/dL Aufgrund des Risikos von Leberschäden, einschließlich tödlichem Leberversagen, sollte Temozolomid nicht verabreicht werden, wenn das Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl oder SGPT(ALT) > 3 x ULN beträgt.

Ausschlusskriterien:

• Signifikante Organfunktionsstörung, die die Einschlusskriterien nicht erfüllt.
• Pädiatrische Probanden, die als Mündel einer Einrichtung gelten.
• Schwangerschaft oder Stillzeit Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund der Risiken fetaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie in Tier-/Humanstudien beobachtet, nicht in diese Studie aufgenommen.

• Begleitmedikation:

  1. Wachstumsfaktor: Wachstumsfaktoren, die die Thrombozyten- oder weiße Blutkörperchenzahl oder -funktion unterstützen, dürfen in den letzten 7 Tagen nicht verabreicht worden sein.
  2. Untersuchungsmedikamente: Patienten, die derzeit ein anderes Untersuchungsmedikament erhalten. (Bitte siehe Abschnitt 4.1, Vorherige Therapie)
  3. Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten. (Bitte siehe Abschnitt 4.1, Vorherige Therapie)
  4. Medikamentenallergie:

  i. Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Substanzen in diesem Protokoll: Trabectedin. Pazopanib, Ipilimumab oder Nivolumab e. Infektion: Patienten mit unkontrollierter Infektion, positiven Blutkulturen in den letzten 48 Stunden oder in Behandlung wegen Clostridium-difficile-Infektion.

• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Bekannte aktive Infektion mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus