Um Estudo de Fase I de Pazopanib em Combinação com Trabectedina, Ipilimumab e Nivolumab (TraPIN) em Pacientes Pediátricos e Jovens Adultos com Sarcomas de Tecidos Moles Recorrentes

Critérios de Inclusão:

Todos os Sarcomas de Tecidos Moles (STS) recidivantes são elegíveis para inscrição. Todos os estudos laboratoriais terão de ser concluídos nos 7 dias anteriores ao início da terapia do protocolo. Todos os estudos de imagem terão de ser realizados nos 28 dias anteriores ao início do tratamento.

1. Idade: Os pacientes devem ter > 1 ano de idade e . 30 anos de idade no momento do início da terapia do protocolo.
2. Diagnóstico: Os pacientes têm um STS recidivante ou refratário confirmado histológica ou radiograficamente.

3. Estado da Doença: Os pacientes devem ter doença avaliável.

   a. Os pacientes podem ter metástases no SNC à entrada no estudo, se tiverem sido previamente tratadas ou estiverem estáveis (definidas por não necessitarem de iniciar ou aumentar a dose de corticosteróides durante 7 dias).

4. Nível de Performance: Karnofsky . 50% para pacientes > 16 anos, e Lansky . 50 para pacientes de 1-16 anos. (Ver Apêndice I)

5. Terapia Prévia: Os pacientes podem ter recebido terapia prévia, incluindo pazopanib ou trabectedina em monoterapia. Os pacientes não podem ter sido previamente tratados com terapia combinada de pazopanib e trabectedina.

   a. Os pacientes devem estar totalmente recuperados dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia prévia antes de entrarem neste estudo. Toxicidades tardias da quimioterapia (por exemplo, necessitando de reposição de eletrólitos, alopécia) serão permitidas desde que estejam estáveis ou a melhorar e aprovadas pelo Investigador Principal do estudo. i. Fator de crescimento hematopoiético: Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde a última administração de filgrastim, ou 14 dias desde a administração de pegfilgrastim. ii. Radioterapia: Pelo menos 7 dias desde a última dose de radioterapia paliativa local. Mais de 6 meses devem ter decorrido desde o último dia de tratamento se foi administrada radioterapia de corpo total, irradiação cranioespinhal. iii. Transplante de Células Estaminais Autólogo ou Alogénico: Resolução completa da doença do enxerto contra hospedeiro e sem necessidade atual de medicação imunossupressora. Mais de 3 meses devem ter decorrido desde o enxerto e não necessitar mais de transfusão de plaquetas ou injeção de fatores estimuladores de colónias.

6. Requisitos de Função Orgânica a. Função da Medula Óssea: i. Contagem absoluta de neutrófilos periférica (ANC) . 750/µL ii. Contagem de plaquetas . 75.000/µL (sem transfusão de plaquetas nos 7 dias anteriores à obtenção do resultado laboratorial) b. Função Renal Adequada: i. Clearance de creatinina ou taxa de filtração glomerular . 70ml/min/1,73m2 (calculada ou medida conforme apropriado para a idade e nível de preocupação pelo médico tratante) c. Função Hepática Adequada: i. Bilirrubina total . 1,5x o limite superior do normal (LSN) para a idade ii. SGPT (ALT) . 3 x LSN iii. Albumina sérica . 2gm/dL Devido ao risco de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal, a temozolomida não deve ser administrada se a bilirrubina total for >2,0 mg/dl ou a SGPT(ALT) > 3 x LSN.

Critérios de Exclusão:

• Disfunção orgânica significativa, não cumprindo os critérios de inclusão.
• Sujeitos pediátricos que sejam considerados tutelados por alguma entidade.
• Gravidez ou Aleitamento Mulheres grávidas ou a amamentar não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogénicos observados em estudos com animais/humanos.

• Medicação Concomitante:

  1. Fator de crescimento: Fatores de crescimento que suportam o número ou função das plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos últimos 7 dias.
  2. Fármacos em Investigação: Pacientes que estão atualmente a receber outro fármaco em investigação. (Por favor, consulte a secção 4.1, Terapia Prévia)
  3. Agentes Anticancerígenos: Pacientes que estão atualmente a receber outros agentes anticancerígenos. (Por favor, consulte a secção 4.1, Terapia Prévia)
  4. Alergia Medicamentosa:

  i. Alergia ou intolerância a agentes deste protocolo: Trabectedina. Pazopanib, Ipilimumab ou Nivolumab e. Infeção: Pacientes que têm infeção não controlada, hemoculturas positivas nas últimas 48 horas, ou estão a receber tratamento para infeção por Clostridium difficile.

• História conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH)
• Infeção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou hepatite C