Une étude utilisant l'ADNtc pour guider le traitement des personnes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif

Critères d'inclusion :

• Participants hommes ou femmes âgés de ≥18 ans avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein métastatique (MBC) ou localement avancé non résécable.
• Stade IV au moment du diagnostic (c'est-à-dire métastatique de novo) selon l'AJCC 8.
• Résultats IHC HER2 de 3+.
• Espérance de vie de ≥12 semaines.
• Doivent être jugés médicalement aptes à la chirurgie et être candidats à une chirurgie d'emblée, ou potentiellement opérables en cas de réponse à la thérapie d'induction.
• Doivent avoir une maladie mesurable selon PERCIST 1.0.
• Le participant (ou son représentant légal si applicable) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Ont un état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Ont une fonction organique adéquate comme défini dans le tableau suivant (Tableau 1). Les échantillons doivent être collectés dans les 14 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.

• Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas, et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • N'est pas une femme en âge de procréer (FEP) OU est une FEP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec de <1% par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, ou s'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante), comme décrit dans l'Annexe 3 pendant la période d'intervention. L'investigateur doit évaluer le risque d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire non-observance, récemment initiée) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude.
  • Une FEP doit avoir un test de grossesse urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) dans les 72 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis.
  • Les exigences supplémentaires pour les tests de grossesse pendant et après l'intervention de l'étude se trouvent dans l'Annexe 2. L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour réduire le risque d'inclure une femme avec une grossesse précoce non détectée.
  • Les participants hommes sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 7 jours après la dernière dose de traitement.
  • S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinents OU doivent accepter d'utiliser une contraception à moins d'être confirmés comme azoospermiques (vasectomisés ou secondaires à une cause médicale) comme détaillé ci-dessous :
• Accepter d'utiliser un préservatif masculin plus l'utilisation par le partenaire d'une méthode contraceptive supplémentaire lors de rapports pénis-vagin avec une FEP qui n'est pas actuellement enceinte. Note : Les hommes dont la partenaire est enceinte ou allaite doivent accepter de s'abstenir de rapports pénis-vagin ou d'utiliser un préservatif masculin lors de chaque épisode de pénétration pénis-vagin.
• Critères pour les sujets positifs connus pour l'hépatite B et C : Les tests de dépistage de l'hépatite B et C sont requis selon la politique du MSK mais n'ont pas besoin d'être répétés avant l'étude, sauf en cas d'antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Les participants ayant une infection active par l'hépatite B (définie comme AgHBs positif et/ou ADN du VHB détectable) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant la randomisation. Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives du MSK pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC (définis comme anti-VHC Ab positif et ARN du VHC détectable) sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable au dépistage.
• Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.

Tableau 1 Valeurs de laboratoire de fonction organique adéquate Hématologiques Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥1500/µL Plaquettes : ≥100 000/µL Hémoglobine : ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L

Rénales Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) : ≤1,5 × LSN OU ≥30 mL/min pour les participants avec des niveaux de créatinine >1,5 × LSN

Hépatiques Bilirubine totale : ≤1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤LSN pour les participants avec des niveaux de bilirubine totale >1,5 × LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT)

Coagulation

Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (TP) Temps de céphaline activé (TCA) :

≤1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le TCA est dans la fourchette thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

ALT (SGPT)=alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique) ; AST (SGOT)=aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique) ; DFG=taux de filtration glomérulaire ; LSN=limite supérieure de la normale. a Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) dans les 2 dernières semaines. b La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle. Note : Ce tableau comprend les exigences de valeurs de laboratoire définissant l'éligibilité pour le traitement ; les exigences de valeurs de laboratoire doivent être adaptées selon les réglementations locales et les directives pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

Critères d'exclusion :

• Patients diagnostiqués avec un cancer du sein HER2+ selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) avec des résultats IHC HER2 de 1-2+ et FISH ou ISH positif
• Exposition antérieure à une thérapie anti-HER2 de quelque type que ce soit ou à tout traitement anticancéreux systémique de quelque type que ce soit pour le cancer du sein.
• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 2 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement stéroïdien systémique chronique (à des doses >10 mg par jour d'équivalent de prednisone orale) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. L'utilisation de stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques est autorisée.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Note : Les participants avec un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau ou un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi une thérapie potentiellement curative ne sont pas exclus.
• A des métastases du SNC connues et/ou une carcinose leptoméningée.
• A des antécédents ou des signes de pneumonie ou de maladie pulmonaire interstitielle active ayant nécessité des stéroïdes ou a une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• A une neuropathie de grade ≥3 de toute étiologie.
• A une infection active nécessitant des antibiotiques.
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• A une incapacité à avaler des gélules ou des comprimés.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pour toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans l'intérêt du participant de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite ou prévoit de concevoir dans la durée projetée de l'étude, à partir de la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement de l'essai.
• A subi une greffe de tissu/organe solide allogénique.
• A une atteinte cardiovasculaire significative dans les 12 mois suivant la première dose du médicament de l'étude : telle qu'une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, une angine instable, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Note : Une arythmie médicalement contrôlée serait permise.
• A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale institutionnelle de 50 %, déterminée par une acquisition multigate (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).
• Intolérance connue à l'un des médicaments de l'étude (ou à l'un des excipients).
• A subi une chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des interventions de l'étude. Note : La cicatrisation adéquate après une chirurgie majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité.