Um Estudo Utilizando ADNct para Orientar o Tratamento de Pessoas com Cancro da Mama HER2-positivo

Critérios de Inclusão:

• Participantes do sexo masculino ou feminino com ≥18 anos de idade, com diagnóstico histologicamente confirmado de cancro da mama localmente avançado irressecável ou metastático.
• Estádio IV no diagnóstico (ou seja, metastático de novo) de acordo com a AJCC 8.
• Resultados de IHC para HER2 de 3+.
• Expectativa de vida de ≥12 semanas.
• Deve ser considerado clinicamente apto para cirurgia e ser candidato a cirurgia de imediato, ou potencialmente operável se houver resposta à terapia de indução.
• Deve ter doença mensurável de acordo com o PERCIST 1.0.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o ensaio.
• Ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Ter função orgânica adequada conforme definido na tabela seguinte (Tabela 1). As amostras devem ser recolhidas no prazo de 14 dias antes do início da intervenção do estudo.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar, e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher em idade fértil (WOCBP) OU é uma WOCBP e utiliza um método contracetivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano), com baixa dependência do utilizador, ou abstém-se de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente), conforme descrito no Apêndice 3 durante o período de intervenção. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contracetivo (ou seja, não conformidade, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo.
  • Uma WOCBP deve ter um teste de gravidez na urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriónica humana beta [β-hCG]) no prazo de 72 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.
  • Requisitos adicionais para testes de gravidez durante e após a intervenção do estudo estão localizados no Apêndice 2. O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para reduzir o risco de inclusão de uma mulher com uma gravidez precoce não detetada.
  • Participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 7 dias após a última dose da terapia.
  • Abster-se de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente OU deve concordar em usar contraceção, a menos que confirmado como azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica), conforme detalhado abaixo:
• Concordar em usar um preservativo masculino mais o uso de um método contracetivo adicional pela parceira ao ter relações peniano-vaginais com uma WOCBP que não esteja atualmente grávida. Nota: Homens com uma parceira grávida ou a amamentar devem concordar em abster-se de relações peniano-vaginais ou usar um preservativo masculino durante cada episódio de penetração peniano-vaginal.
• Critérios para sujeitos conhecidos como positivos para Hepatite B e C: Testes de rastreio para Hepatite B e C são necessários de acordo com a política do MSK, mas não precisam de ser repetidos antes do estudo, a menos que haja um histórico conhecido de infeção pelo Vírus da Hepatite B (VHB) ou Vírus da Hepatite C (VHC).
• Participantes com infeção ativa por hepatite B (definida como HBsAg positivo e/ou ADN do VHB detetável) são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para VHB durante pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral do VHB indetetável antes da randomização. Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes do MSK para terapia antiviral para VHB após a conclusão da intervenção do estudo.
• Participantes com histórico de infeção por VHC (definida como anti-HCV Ab positivo e ARN do VHC detetável) são elegíveis se a carga viral do VHC for indetetável no rastreio.
• Os participantes devem ter concluído terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização.

Tabela 1 Valores Laboratoriais de Função Orgânica Adequada Hematológicos Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥1500/µL Plaquetas: ≥100 000/µL Hemoglobina: ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L

Renal Creatinina OU Clearance de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada em vez de creatinina ou CrCl): ≤1,5 × LSN OU ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN

Hepático Bilirrubina total: ≤1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (TGO) e ALT (TGP)

Coagulação

Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (TP) Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA):

≤1,5 × LSN, a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante, desde que o TP ou TTPA esteja dentro do intervalo terapêutico do uso pretendido dos anticoagulantes

ALT (TGP)=alanina aminotransferase (transaminase glutâmico pirúvica sérica); AST (TGO)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmico oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN=limite superior do normal. a Os critérios devem ser cumpridos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de glóbulos vermelhos (pRBC) nas últimas 2 semanas. b O clearance de creatinina (CrCl) deve ser calculado de acordo com o padrão institucional. Nota: Esta tabela inclui requisitos de valores laboratoriais definidores de elegibilidade para tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos locais e diretrizes para a administração de quimioterapias específicas.

Critérios de Exclusão:

• Pacientes diagnosticados com cancro da mama HER2+ de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) com resultados de IHC para HER2 de 1-2+ e FISH ou ISH positivo
• Exposição prévia a terapia anti-HER2 de qualquer tipo ou qualquer tratamento sistémico anti-cancro de qualquer tipo para cancro da mama.
• Está atualmente a participar ou participou num estudo de um agente investigacional ou usou um dispositivo investigacional no prazo de 2 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está a receber terapia crónica com esteroides sistémicos (em doses >10 mg diários de prednisona oral equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora no prazo de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. O uso de esteroides inalados, intranasais, intra-articulares ou tópicos é permitido.
• Tem uma neoplasia maligna adicional conhecida que está a progredir ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Tem metástases no SNC conhecidas e/ou carcinomatose leptomeníngea.
• Tem um histórico ou evidência de pneumonite ativa ou doença pulmonar intersticial que exigiu esteroides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• Tem neuropatia de grau ≥3 de qualquer etiologia.
• Tem uma infeção ativa que requer antibióticos.
• Tem um histórico conhecido de infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).
• Tem incapacidade de engolir cápsulas ou comprimidos.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia, anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo, de tal forma que não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador tratante.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio.
• Está grávida ou a amamentar ou espera engravidar durante a duração projetada do estudo, desde a visita de rastreio até 120 dias após a última dose do tratamento do ensaio.
• Teve um transplante alogénico de tecido/órgão sólido.
• Tem comprometimento cardiovascular significativo dentro de 12 meses da primeira dose do medicamento do estudo: como insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA, angina instável, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica. Nota: Arritmia controlada clinicamente seria permitida.
• Tem uma fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) abaixo do intervalo normal institucional de 50%, conforme determinado por aquisição multigatilhada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
• Intolerância conhecida a qualquer dos medicamentos do estudo (ou a qualquer dos excipientes).
• Teve cirurgia major no prazo de 3 semanas antes da primeira dose das intervenções do estudo. Nota: A cicatrização adequada da ferida após cirurgia major deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade.