En studie som använder ctDNA för att vägleda behandlingen för personer med HER2-positiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga deltagare som är ≥18 år med histologiskt bekräftad diagnos av oresekabel lokalt avancerad eller MBC.
• Stadium IV vid diagnosen (d.v.s. de novo metastaserande) enligt AJCC 8.
• HER2 IHC-resultat på 3+.
• Livslängd på ≥12 veckor.
• Måste bedömas vara medicinskt lämplig för kirurgi och vara kirurgiska kandidater direkt, eller potentiellt operabel om det finns respons på induktionsterapi.
• Måste ha mätbar sjukdom enligt PERCIST 1.0.
• Deltagaren (eller lagligt godtagbar företrädare om tillämpligt) ger skriftligt informerat samtycke för försöket.
• Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.
• Ha adekvat organfunktion som definieras i följande tabell (Tabell 1). Prov måste samlas in inom 14 dagar före start av studieintervention.

• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

  • Är inte en kvinna med barnafödande förmåga (WOCBP) ELLER är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1% per år), med låg användarberoende, eller avstår från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhållsam på lång sikt och ihållande basis), som beskrivs i Bilaga 3 under interventionsperioden. Undersökaren bör utvärdera potentialen för preventivmetodens misslyckande (d.v.s. bristande följsamhet, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieintervention.
  • En WOCBP måste ha ett negativt urin graviditetstest (minst känslighet 25 IU/L eller motsvarande enheter av beta-human chorionic gonadotropin [β-hCG]) inom 72 timmar före den första dosen av studieintervention. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt kommer ett serum graviditetstest att krävas.
  • Ytterligare krav för graviditetstestning under och efter studieintervention finns i Bilaga 2. Undersökaren är ansvarig för granskning av medicinsk historia, menstruationshistoria och nyligen sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig odetekterad graviditet.
  • Manliga deltagare är berättigade att delta om de går med på följande under interventionsperioden och i minst 7 dagar efter den sista dosen av terapi.
  • Avstå från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhållsam på lång sikt och ihållande basis) och gå med på att förbli avhållsam ELLER måste gå med på att använda preventivmedel om inte bekräftat vara azoospermisk (vasectomerad eller sekundär till medicinsk orsak) som detaljerat nedan:
• Gå med på att använda ett manligt kondom plus partners användning av en ytterligare preventivmetod vid penil-vaginalt samlag med en WOCBP som inte för närvarande är gravid. Obs: Män med en gravid eller ammande partner måste gå med på att förbli avhållsam från penil-vaginalt samlag eller använda ett manligt kondom under varje episod av penil-vaginal penetration.
• Kriterier för kända Hepatitis B och C positiva ämnen: Hepatitis B och C screeningtester krävs enligt MSK policy men behöver inte upprepas före studien om inte det finns en känd historia av Hepatitis B Virus (HBV) eller Hepatitis C Virus (HCV) infektion.
• Deltagare som har aktiv hepatit B-infektion (definierad som HBsAg positiv och/eller detekterbar HBV DNA) är berättigade om de har fått HBV antiviral terapi i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV viral belastning före randomisering. Deltagare bör förbli på antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa MSK riktlinjer för HBV antiviral terapi efter slutförande av studieintervention.
• Deltagare med en historia av HCV-infektion (definierad som anti-HCV Ab positiv och detekterbar HCV RNA) är berättigade om HCV viral belastning är odetekterbar vid screening.
• Deltagare måste ha slutfört kurativ antiviral terapi minst 4 veckor före randomisering.

Tabell 1 Adekvat Organfunktion Laboratorievärden Hematologiskt Absolut neutrofilt antal (ANC): ≥1500/µL Trombocyter: ≥100 000/µL Hemoglobin: ≥9.0 g/dL eller ≥5.6 mmol/L

Renalt Kreatinin ELLER Mätta eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas istället för kreatinin eller CrCl): ≤1.5 × ULN ELLER ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1.5 × ULN

Hepatiskt Totalt bilirubin: ≤1.5 × ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1.5 × ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT)

Koagulation

Internationaliserat normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombin tid (PT) Aktiverad partiell tromboplastin tid (aPTT):

≤1.5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantterapi så länge PT eller aPTT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia

ALT (SGPT)=alaninaminotransferas (serum glutamisk pyruv transaminas); AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serum glutamisk oxaloättiksyra transaminas); GFR=glomerulär filtrationshastighet; ULN=övre normalgräns. a Kriterier måste uppfyllas utan erytropoetindependency och utan paketerade röda blodkroppar (pRBC) transfusion inom de senaste 2 veckorna. b Kreatininclearance (CrCl) bör beräknas per institutionell standard. Obs: Denna tabell inkluderar berättigande-definierande laboratorievärdekrav för behandling; laboratorievärdekrav bör anpassas enligt lokala föreskrifter och riktlinjer för administration av specifika kemoterapier.

Exklusionskriterier:

• Patienter diagnostiserade med HER2+ bröstcancer enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) riktlinjer med HER2 IHC-resultat på 1-2+ och positiv FISH eller ISH
• Tidig exponering för anti-HER2-terapi av något slag eller någon systemisk anti-cancerbehandling av något slag för bröstcancer.
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett undersökningsämne eller har använt en undersökningsenhet inom 2 veckor före den första dosen av studieintervention.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidterapi (i doser >10 mg dagligen av oral prednison ekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Inhaled, intranasal, intra-artikulär eller topisk steroidanvändning är tillåten.
• Har en känd ytterligare malignitet som är progressiv eller har krävt aktiv behandling inom de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcells cancer i huden, plattcellscancer i huden eller carcinoma in situ, exklusive carcinoma in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt kurativ terapi är inte exkluderade.
• Har kända CNS-metastaser och/eller leptomeningeal karcinomatos.
• Har en historia eller bevis på aktiv pneumonit eller interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har grad >=3 neuropati av någon etiologi.
• Har en aktiv infektion som kräver antibiotika.
• Har en känd historia av Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion.
• Har en oförmåga att svälja kapslar eller tabletter.
• Har en historia eller nuvarande bevis på något tillstånd, terapi, eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande undersökarens åsikt.
• Har kända psykiatriska eller substansmissbruksstörningar som skulle störa samarbete med försökets krav.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den projicerade varaktigheten av studien, med start vid screeningsbesöket genom 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har haft en allogen vävnad/solid organtransplantation.
• Har signifikant kardiovaskulär nedsättning inom 12 månader från den första dosen av studieläkemedlet: såsom NYHA Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulär olycka, eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. Obs: Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.
• Har en vänsterkammareutstötningsfraktion (LVEF) under den institutionella normalområdet på 50%, som bestäms av multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).
• Känd intolerans mot något av studieläkemedlen (eller något av hjälpämnena).
• Har genomgått större kirurgi inom 3 veckor före första dosen av studieinterventioner. Obs: Adekvat sårläkning efter större kirurgi måste bedömas kliniskt, oberoende av förfluten tid för berättigande.