Eine Studie zur Verwendung von ctDNA zur Behandlung von Menschen mit HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Teilnehmer, die ≥18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose von nicht resektablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (MBC) haben.
• Stadium IV bei der Diagnose (d. h. de novo metastatisch) gemäß AJCC 8.
• HER2-IHC-Ergebnisse von 3+.
• Lebenserwartung von ≥12 Wochen.
• Muss als medizinisch geeignet für eine Operation eingestuft werden und primär chirurgische Kandidaten sein oder potenziell operabel sein, wenn es ein Ansprechen auf die Induktionstherapie gibt.
• Muss messbare Erkrankung gemäß PERCIST 1.0 haben.
• Der Teilnehmer (oder gesetzlich vertretungsberechtigte Vertreter, falls zutreffend) gibt eine schriftliche Einwilligungserklärung für die Studie ab.
• Hat einen ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 bis 1.
• Hat eine ausreichende Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 1). Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger oder stillend ist und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

  • Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER ist eine WOCBP und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagerrate von <1 % pro Jahr) mit geringer Benutzerabhängigkeit oder enthält sich heterosexuellen Geschlechtsverkehrs als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristig und konsequent enthaltsam), wie in Anhang 3 während der Interventionsphase beschrieben. Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z. B. Nichteinhaltung, kürzlich begonnen) im Verhältnis zur ersten Dosis der Studienintervention bewerten.
  • Eine WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen Urinschwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/L oder äquivalente Einheiten von beta-humanem Choriongonadotropin [β-hCG]) haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
  • Zusätzliche Anforderungen an Schwangerschaftstests während und nach der Studienintervention befinden sich in Anhang 2. Der Prüfarzt ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, Menstruationsgeschichte und der kürzlichen sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko der Einschließung einer Frau mit einer früh unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.
  • Männliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie während der Interventionsphase und für mindestens 7 Tage nach der letzten Therapiedosis Folgendes zustimmen.
  • Sich des heterosexuellen Geschlechtsverkehrs als bevorzugte und übliche Lebensweise enthalten (langfristig und konsequent enthaltsam) und zustimmen, enthaltsam zu bleiben ODER müssen der Verwendung von Verhütungsmitteln zustimmen, sofern nicht bestätigt wird, dass sie azoospermisch sind (vasektomiert oder aufgrund medizinischer Ursache), wie im Folgenden detailliert beschrieben:
• Zustimmen, ein Kondom zu verwenden und die Partnerin zusätzlich eine weitere Verhütungsmethode anzuwenden, wenn sie Penis-Vagina-Verkehr mit einer WOCBP haben, die derzeit nicht schwanger ist. Hinweis: Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen sich des Penis-Vagina-Verkehrs enthalten oder bei jedem Penetrationsvorgang ein Kondom verwenden.
• Kriterien für bekannte Hepatitis-B- und -C-positive Probanden: Hepatitis-B- und -C-Screeningtests sind gemäß MSK-Richtlinie erforderlich, müssen aber vor der Studie nicht wiederholt werden, es sei denn, es gibt eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion.
• Teilnehmer mit aktiver Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg positiv und/oder nachweisbare HBV-DNA) sind berechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine HBV-antivirale Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen. Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention antiviral therapiert bleiben und die MSK-Richtlinien für die HBV-antivirale Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer HCV-Infektion (definiert als anti-HCV-Antikörper positiv und nachweisbare HCV-RNA) sind berechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.
• Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

Tabelle 1 Ausreichende Organfunktion Laborwerte Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1500/µL Thrombozyten: ≥100.000/µL Hämoglobin: ≥9,0 g/dL oder ≥5,6 mmol/L

Renal Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≤1,5 × ULN ODER ≥30 mL/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten >1,5 × ULN

Hepatisch Gesamtbilirubin: ≤1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten >1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT)

Gerinnung

International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT):

≤1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

ALT (SGPT)=Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT)=Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Oxaloacetat-Transaminase); GFR=Glomeruläre Filtrationsrate; ULN=Obere Grenze des Normalbereichs. a Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von gepackten roten Blutkörperchen (pRBC) in den letzten 2 Wochen erfüllt werden. b Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden. Hinweis: Diese Tabelle enthält laborwertdefinierte Anforderungen für die Behandlung; Laborwertanforderungen sollten gemäß lokalen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) mit HER2-IHC-Ergebnissen von 1-2+ und positivem FISH oder ISH
• Frühere Exposition gegenüber jeglicher Anti-HER2-Therapie oder jeglicher systemischer Antikrebstherapie jeglicher Art für Brustkrebs.
• Nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention an einer solchen teilgenommen oder ein Prüfgerät verwendet.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen >10 mg täglich oralem Prednison-Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroidanwendung sind erlaubt.
• Hat einen bekannten zusätzlichen malignen Tumor, der fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Blase, die eine potenziell kurative Therapie erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Hat bekannte ZNS-Metastasen und/oder leptomeningeale Karzinomatose.
• Hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat derzeit Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine Neuropathie Grad ≥3 jeglicher Ätiologie.
• Hat eine aktive Infektion, die Antibiotika erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Humanes Immundefizienz-Virus).
• Hat eine Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken.
• Hat eine Vorgeschichte oder derzeitige Anzeichen eines Zustands, einer Therapie, einer Laboranomalie oder anderer Umstände, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnten, sodass es nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, teilzunehmen.
• Hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der projizierten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, schwanger zu werden.
• Hat eine allogene Gewebe-/Organtransplantation erhalten.
• Hat innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: wie NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall oder Herzrhythmusstörungen mit hämodynamischer Instabilität. Hinweis: Medikamentös kontrollierte Arrhythmie wäre erlaubt.
• Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des institutionellen Normalbereichs von 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO).
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente (oder einem der Hilfsstoffe).
• Hat innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studieninterventionen eine größere Operation durchgeführt. Hinweis: Eine ausreichende Wundheilung nach größeren Operationen muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der vergangenen Zeit für die Berechtigung.