Uno studio che utilizza ctDNA per guidare il trattamento per le persone con carcinoma mammario HER2-positivo

Criteri di inclusione:

• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario metastatico (MBC) o localmente avanzato non resecabile.
• Stadio IV alla diagnosi (cioè, metastatico de novo) secondo AJCC 8.
• Risultati HER2 IHC di 3+.
• Aspettativa di vita di ≥12 settimane.
• Deve essere considerato idoneo dal punto di vista medico per l'intervento chirurgico e candidato alla chirurgia in prima battuta, o potenzialmente operabile in caso di risposta alla terapia di induzione.
• Deve presentare malattia misurabile secondo PERCIST 1.0.
• Il partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
• Presentare uno stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
• Avere una funzione d'organo adeguata come definito nella seguente tabella (Tabella 1). I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

• Una partecipante di sesso femminile è eleggibile a partecipare se non è incinta o in allattamento e se almeno una delle seguenti condizioni si applica:

  • Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE è una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, o si astiene da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente), come descritto nell'Appendice 3 durante il periodo di intervento. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (cioè, non conformità, recente inizio) in relazione alla prima dose dell'intervento dello studio.
  • Una WOCBP deve avere un test di gravidanza urinario negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana beta [β-hCG]) entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio. Se il test urinario è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico.
  • Ulteriori requisiti per i test di gravidanza durante e dopo l'intervento dello studio si trovano nell'Appendice 2. Lo sperimentatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.
  • I partecipanti di sesso maschile sono eleggibili a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose della terapia.
  • Astenersi da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti OPPURE devono accettare di utilizzare la contraccezione a meno che non sia confermato essere azoospermici (vasectomizzati o secondari a causa medica) come dettagliato di seguito:
• Accettare di utilizzare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo durante i rapporti penieno-vaginali con una WOCBP che non è attualmente incinta. Nota: Gli uomini con un partner incinta o in allattamento devono accettare di astenersi da rapporti penieno-vaginali o utilizzare un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione penieno-vaginale.
• Criteri per soggetti positivi noti per epatite B e C: I test di screening per epatite B e C sono richiesti secondo la politica MSK ma non devono essere ripetuti prima dello studio a meno che non ci sia una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
• I partecipanti che hanno un'infezione attiva da epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile) sono eleggibili se hanno ricevuto terapia antivirale per HBV per almeno 4 settimane e hanno carica virale HBV non rilevabile prima della randomizzazione. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dell'intervento dello studio e seguire le linee guida MSK per la terapia antivirale per HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.
• I partecipanti con una storia di infezione da HCV (definita come anti-HCV Ab positivo e HCV RNA rilevabile) sono eleggibili se la carica virale HCV è non rilevabile allo screening.
• I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

Tabella 1 Valori di laboratorio per funzione d'organo adeguata Ematologici Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥1500/µL Piastrine: ≥100.000/µL Emoglobina: ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L

Renali Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (il GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl): ≤1,5 × ULN OPPURE ≥30 mL/min per partecipante con livelli di creatinina >1,5 × ULN

Epatici Bilirubina totale: ≤1,5 × ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT)

Coagulazione

Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT):

≤1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante purché PT o aPTT sia nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi glutammico-piruvica sierica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica); GFR=tasso di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore del normale. a I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane. b La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. Nota: Questa tabella include i requisiti di laboratorio che definiscono l'eleggibilità per il trattamento; i requisiti di laboratorio devono essere adattati secondo le normative e le linee guida locali per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HER2+ secondo le linee guida della American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) con risultati HER2 IHC di 1-2+ e FISH o ISH positivo
• Esposizione precedente a qualsiasi terapia anti-HER2 o qualsiasi trattamento sistemico antitumorale di qualsiasi tipo per il carcinoma mammario.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 2 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (a dosi >10 mg al giorno di equivalente di prednisone orale) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio. Sono consentiti l'uso di steroidi per inalazione, intranasali, intra-articolari o topici.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è in progressione o ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: I partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
• Ha metastasi del SNC note e/o carcinomatosi leptomeningea.
• Ha una storia o evidenza di polmonite attiva o malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha attualmente polmonite/malattia polmonare interstiziale.
• Ha neuropatia di grado ≥3 di qualsiasi eziologia.
• Ha un'infezione attiva che richiede antibiotici.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ha incapacità di deglutire capsule o compresse.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, tale che non sia nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore trattante.
• Ha disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
• È incinta o in allattamento o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Ha compromissione cardiovascolare significativa entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco dello studio: come insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV NYHA, angina instabile, infarto miocardico, ictus cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Nota: Sarebbe consentita un'aritmia controllata medicalmente.
• Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto dell'intervallo normale istituzionale del 50%, come determinato da acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
• Intolleranza nota a qualsiasi dei farmaci dello studio (o a qualsiasi degli eccipienti).
• Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose degli interventi dello studio. Nota: La guarigione adeguata della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'eleggibilità.