Badanie wykorzystujące ctDNA do ukierunkowania leczenia osób z HER2-dodatnim rakiem piersi

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (MBC).
• Stadium IV w momencie rozpoznania (tj. przerzutowe de novo) zgodnie z AJCC 8.
• Wyniki HER2 IHC 3+.
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
• Muszą być uznani za medycznie zdolnych do operacji i być kandydatami do operacji od początku lub potencjalnie operowalni, jeśli nastąpi odpowiedź na terapię indukcyjną.
• Muszą mieć mierzalną chorobę według PERCIST 1.0.
• Uczestnik (lub prawnie dopuszczalny przedstawiciel, jeśli dotyczy) dostarcza pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
• Posiadają status sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie od 0 do 1.
• Posiadają odpowiednią funkcję narządów zgodnie z definicją w poniższej tabeli (Tabela 1). Próbki muszą być pobrane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

• Uczestniczka płci żeńskiej może uczestniczyć, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB Jest WOCBP i stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (z wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie), o niskiej zależności od użytkownika, lub powstrzymuje się od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (powstrzymywanie się długoterminowe i konsekwentne), jak opisano w Aneksie 3 podczas okresu interwencji. Badacz powinien ocenić potencjał niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. nieprzestrzeganie, niedawno rozpoczęte) w odniesieniu do pierwszej dawki interwencji badawczej.
  • WOCBP musi mieć negatywny test ciążowy z moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG]) w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Jeśli test z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić negatywnego wyniku, wymagany będzie test ciążowy z krwi.
  • Dodatkowe wymagania dotyczące testów ciążowych podczas i po interwencji badawczej znajdują się w Aneksie 2. Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii medycznej, historii miesiączkowania i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z wczesną, niewykrytą ciążą.
  • Uczestnicy płci męskiej mogą uczestniczyć, jeśli zgadzają się na poniższe podczas okresu interwencji i przez co najmniej 7 dni po ostatniej dawce terapii.
  • Powstrzymują się od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (powstrzymywanie się długoterminowe i konsekwentne) i zgadzają się pozostać wstrzemięźliwymi LUB muszą zgodzić się na stosowanie antykoncepcji, chyba że potwierdzono azoospermię (wazektomia lub wtórną do przyczyn medycznych), jak szczegółowo opisano poniżej:
• Zgadzają się na użycie prezerwatywy męskiej oraz dodatkowej metody antykoncepcji przez partnerkę podczas stosunku płciowego z WOCBP, która nie jest obecnie w ciąży. Uwaga: Mężczyźni z partnerką w ciąży lub karmiącą piersią muszą zgodzić się na powstrzymanie się od stosunków płciowych lub używanie prezerwatywy męskiej podczas każdego epizodu penetracji.
• Kryteria dla osób z dodatnim wynikiem w kierunku WZW B i C: Badania przesiewowe w kierunku WZW B i C są wymagane zgodnie z polityką MSK, ale nie muszą być powtarzane przed badaniem, chyba że istnieje znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Uczestnicy z aktywnym zakażeniem WZW B (zdefiniowanym jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalne DNA HBV) są uprawnieni, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową przeciwko HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed randomizacją. Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres interwencji badawczej i przestrzegać wytycznych MSK dotyczących terapii przeciwwirusowej przeciwko HBV po zakończeniu interwencji badawczej.
• Uczestnicy z historią zakażenia HCV (zdefiniowaną jako dodatnie przeciwciała anty-HCV i wykrywalne RNA HCV) są uprawnieni, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych.
• Uczestnicy muszą ukończyć terapię przeciwwirusową o charakterze leczniczym co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

Tabela 1 Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów Hematologiczne Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥1500/µL Płytki krwi: ≥100 000/µL Hemoglobina: ≥9.0 g/dL lub ≥5.6 mmol/L

Nerkowe Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR może również być użyty zamiast kreatyniny lub CrCl): ≤1.5 × ULN LUB ≥30 mL/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny >1.5 × ULN

Wątrobowe Całkowita bilirubina: ≤1.5 × ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ULN dla uczestników z poziomem całkowitej bilirubiny >1.5 × ULN AST (SGOT) i ALT (SGPT)

Krzepnięcie

Znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT):

≤1.5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

ALT (SGPT)=aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR=współczynnik filtracji kłębuszkowej; ULN=górna granica normy. a Kryteria muszą być spełnione bez zależności od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni. b Klirens kreatyniny (CrCl) powinien być obliczony zgodnie ze standardem instytucjonalnym. Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania laboratoryjne definiujące uprawnienia do leczenia; wymagania laboratoryjne powinny być dostosowane zgodnie z lokalnymi przepisami i wytycznymi dotyczącymi podawania określonych chemioterapii.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z rozpoznaniem raka piersi HER2+ zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z wynikami HER2 IHC 1-2+ i pozytywnym FISH lub ISH.
• Wcześniejsza ekspozycja na terapię anty-HER2 jakiegokolwiek rodzaju lub jakiekolwiek systemowe leczenie przeciwnowotworowe jakiegokolwiek rodzaju w przypadku raka piersi.
• Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w badaniu środka badawczego lub używał urządzenia badawczego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawkach >10 mg dziennie równoważnika prednizonu doustnego) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego. Dopuszcza się stosowanie steroidów wziewnych, donosowych, dostawowych lub miejscowych.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
• Ma znane przerzuty do OUN i/lub rakowatość opon miękkich.
• Ma historię lub objawy aktywnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, które wymagały steroidów, lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Ma neuropatię stopnia ≥3 z jakiejkolwiek etiologii.
• Ma aktywną infekcję wymagającą antybiotyków.
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Ma niemożność połykania kapsułek lub tabletek.
• Ma historię lub obecne objawy jakiegokolwiek stanu, terapii, nieprawidłowości laboratoryjnej lub innej okoliczności, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkadzać w pełnym uczestnictwie uczestnika przez cały okres badania, tak że udział nie jest w najlepszym interesie uczestnika, według opinii prowadzącego badacza.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajście w ciążę w przewidywanym okresie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej do 120 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu stałego.
• Ma istotne upośledzenie układu sercowo-naczyniowego w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki leku badawczego: takie jak zastoinowa niewydolność serca w klasie III lub IV według NYHA, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną. Uwaga: Medycznie kontrolowane zaburzenia rytmu serca byłyby dozwolone.
• Ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej instytucjonalnego zakresu normy 50%, określoną za pomocą wielozadaniowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
• Znana nietolerancja na którykolwiek z leków badawczych (lub jakikolwiek z substancji pomocniczych).
• Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczych. Uwaga: Prawidłowe gojenie się ran po poważnej operacji musi być ocenione klinicznie, niezależnie od upływu czasu dla uprawnień.