Et studie, der anvender ctDNA til at guide behandlingen for personer med HER2-positiv brystkraft

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige deltagere, der er ≥18 år gamle, med histologisk bekræftet diagnose af ikke-resekabel lokal fremskreden eller MBC.
• Stadium IV ved diagnosen (dvs. de novo metastatisk) ifølge AJCC 8.
• HER2 IHC-resultater på 3+.
• Forventet levetid på ≥12 uger.
• Skal vurderes medicinsk egnet til kirurgi og være kirurgiske kandidater fra starten eller potentielt opererbare, hvis der er respons på induktionsterapi.
• Skal have målbare sygdomstegn ifølge PERCIST 1.0.
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status på 0 til 1.
• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (Tabel 1). Prøver skal indsamles inden for 14 dage før starten af studieinterventionen.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst en af følgende betingelser gælder:

  • Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER er en WOCBP og bruger en kontraceptiv metode, der er højtydende (med en fiaskorate på <1% om året), med lav brugerafhængighed, eller afholder sig fra heteroseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis), som beskrevet i Appendiks 3 under interventionsperioden. Forskeren skal vurdere potentialet for kontraceptiv metodefiasko (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af studieinterventionen.
  • En WOCBP skal have en negativ urin-graviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IU/L eller tilsvarende enheder af beta-human chorionic gonadotropin [β-hCG]) inden for 72 timer før den første dosis af studieinterventionen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum-graviditetstest være påkrævet.
  • Yderligere krav til graviditetstest under og efter studieinterventionen findes i Appendiks 2. Forskeren er ansvarlig for gennemgang af medicinsk historie, menstruationshistorik og nylig seksuel aktivitet for at reducere risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.
  • Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende under interventionsperioden og i mindst 7 dage efter den sidste dosis af terapi.
  • Afholder sig fra heteroseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis) og accepterer at forblive afholdende ELLER skal acceptere at bruge prævention, medmindre det er bekræftet, at de er azoospermiske (vasektomerede eller sekundært til medicinsk årsag) som detaljeret nedenfor:
• Accepterer at bruge en mandlig kondom plus partnerens brug af en yderligere kontraceptiv metode, når de har penis-vaginalt samleje med en WOCBP, der ikke i øjeblikket er gravid. Bemærk: Mænd med en gravid eller ammende partner skal acceptere at forblive afholdende fra penis-vaginalt samleje eller bruge en mandlig kondom under hver episode af penis-vaginal penetration.
• Kriterier for kendte Hepatitis B og C positive forsøgspersoner: Hepatitis B og C screeningsprøver er påkrævet ifølge MSK politik, men behøver ikke at gentages før studiet, medmindre der er en kendt historie med Hepatitis B Virus (HBV) eller Hepatitis C Virus (HCV) infektion.
• Deltagere, der har aktiv hepatitis B infektion (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA), er berettigede, hvis de har modtaget HBV antiviral terapi i mindst 4 uger og har upåviselig HBV viral load før randomisering. Deltagere skal forblive på antiviral terapi gennem hele studieinterventionen og følge MSK retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutning af studieinterventionen.
• Deltagere med en historie af HCV infektion (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) er berettigede, hvis HCV viral load er upåviselig ved screening.
• Deltagere skal have gennemført kurativ antiviral terapi mindst 4 uger før randomisering.

Tabel 1 Tilstrækkelig Organfunktion Laboratorieværdier Hematologisk Absolut neutrofil antal (ANC): ≥1500/µL Trombocytter: ≥100.000/µL Hæmoglobin: ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L

Nyre Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatinin clearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl): ≤1,5 × ULN ELLER ≥30 mL/min for deltagere med kreatininniveauer >1,5 × ULN

Hepatisk Total bilirubin: ≤1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT)

Koagulation

Internationaliseret normaliseret ratio (INR) ELLER protrombin tid (PT) Aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT):

≤1,5 × ULN medmindre deltageren modtager antikoagulant terapi, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia

ALT (SGPT)=alaninaminotransferase (serum glutamat pyruvat transaminase); AST (SGOT)=aspartataminotransferase (serum glutamat oxaloacetat transaminase); GFR=glomerulær filtrationsrate; ULN=øvre normalgrænse. a Kriterier skal opfyldes uden erythropoietin afhængighed og uden pakket rødt blodcelle (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger. b Kreatinin clearance (CrCl) skal beregnes pr. institutionel standard. Bemærk: Denne tabel inkluderer berettigelsesdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; laboratorieværdikrav bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

Eksklusionskriterier:

• Patienter diagnosticeret med HER2+ brystkræft ifølge American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer med HER2 IHC-resultater på 1-2+ og positiv FISH eller ISH
• Tidligere eksponering for anti-HER2 terapi af enhver art eller enhver systemisk anti-kræftbehandling af enhver art for brystkræft.
• Deltager i eller har deltaget i et studie med et undersøgelsesagent eller har brugt et undersøgelsesenhed inden for 2 uger før den første dosis af studieinterventionen.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidterapi (i doser >10 mg dagligt af oral prednisonekvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af studielægemidlet. Inhaleret, intranasal, intra-articulær eller topisk steroidbrug er tilladt.
• Har en kendt yderligere malignitet, der er fremskreden eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcelcarcinom af huden, pladecellecarcinom af huden eller carcinoma in situ, undtagen carcinoma in situ af blæren, som har gennemgået potentielt kurativ terapi, er ikke udelukket.
• Har kendte CNS metastaser og/eller leptomeningeal carcinomatose.
• Har en historie eller tegn på aktiv pneumonitis eller interstitiel lunge sygdom, der krævede steroider, eller har nuværende pneumonitis/interstitiel lunge sygdom.
• Har grad >=3 neuropati af enhver ætiologi.
• Har en aktiv infektion, der kræver antibiotika.
• Har en kendt historie med Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion.
• Har en manglende evne til at sluge kapsler eller tabletter.
• Har en historie eller nuværende tegn på enhver tilstand, terapi, laboratorieabnormitet eller anden omstændighed, der kan forvirre resultaterne af studiet, interferere med deltagerens deltagelse for hele studiet, således at det ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter behandlende forskers mening.
• Har kendte psykiske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der vil interferere med samarbejdet med forsøgets krav.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af studiet, startende med screeningsbesøget gennem 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har haft en allogen væv/fast organ transplantation.
• Har signifikant kardiovaskulær svækkelse inden for 12 måneder af den første dosis af studielægemidlet: såsom NYHA Klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebralt vaskulært uheld eller kardial arytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet. Bemærk: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
• Har en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) under den institutionelle normale rækkevidde på 50%, som bestemt af multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
• Kendt intolerance over for ethvert af studielægemidlerne (eller enhver af hjælpestofferne).
• Har haft større kirurgi inden for 3 uger før første dosis af studieinterventioner. Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter større kirurgi skal vurderes klinisk, uafhængigt af forløbet tid for berettigelse.