L'étude PROOV : Exploiter l'effet synergique de l'inhibition des PARP avec le cisplatine et l'hyperthermie pendant la chirurgie de cytoréduction intervallaire et la CHIP dans le cancer de l'ovaire (PROOV)
L'étude PROOV : Exploiter l'effet synergique de l'inhibition de PARP avec le cisplatine et l'hyperthermie lors de la chirurgie de cytoréduction intervalle et de la CHIP dans le cancer de l'ovaire
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La récidive péritonéale est fréquente chez les patients atteints d'un cancer épithélial de l'ovaire (CEO) avancé, malgré la chirurgie de cytoréduction (CCR) et la chimiothérapie à base de platine. De nouvelles stratégies thérapeutiques ont émergé, telles que la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (CIPH) ajoutée à la CCR d'intervalle et le traitement d'entretien avec des inhibiteurs de la poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase (PARP) (PARPi). Bien que ces stratégies de traitement retardent efficacement les récidives, la survie à long terme des patients atteints d'un CEO avancé reste faible.
Il a été démontré que l'inhibition de la PARP potentialise l'effet des composés de platine, mais un traitement concomitant avec du platine administré par voie systémique est considéré comme trop (myélo-)toxique. D'autre part, l'hyperthermie induit un état transitoire de déficience de la recombination homologue (DRH) nécessaire à l'effet thérapeutique de l'inhibition de la PARP. Ainsi, nous émettons l'hypothèse que l'administration de la CIPH lorsque la PARP est inhibée pourrait optimiser l'exploitation de l'effet synergique du cisplatine local et de l'hyperthermie à la surface péritonéale sans ajouter de toxicité systémique.
La population de l'étude comprendra min. 40 à max. 55 patients atteints d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade de stade FIGO III et d'un cancer de l'ovaire de stade IV opérable, d'un cancer péritonéal ou d'un carcinome de la trompe de Fallope, éligibles pour une CCR d'intervalle avec CIPH, ce qui signifie que seuls les patients ayant une réponse ou une maladie stable après une chimiothérapie néoadjuvante (NACT) seront éligibles.
Les participants à l'étude inscrits dans le PROOV recevront sept jours de PARPi (olaparib, Lynparza®) deux fois par jour. La posologie sera soit de 100 mg, 150 mg ou 300 mg, selon la phase de l'essai. Le traitement par olaparib débutera 7 jours avant la CCR prévue, avec la dernière dose administrée le matin précédant la chirurgie. Après obtention d'une CCR d'intervalle optimale ou complète, la CIPH sera réalisée en administrant du cisplatine par voie intrapéritonéale (soit 100 mg/m² avec un maximum de 220 mg, soit 40 mg/L) et du thiosulfate de sodium par voie intraveineuse. Des échantillons sanguins et des échantillons de tissu péritonéal (avant et après la CIPH) seront prélevés pour les analyses translationnelles. Dans la mesure du possible, du tissu au moment de la récidive sera également collecté.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: madelief schreuder-goedheijt
- Numéro de téléphone: 0205129111
- E-mail: m.schreudergoedheijt@nki.nl
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: leah frenkel
- Numéro de téléphone: 0205129111
- E-mail: l.frenkel@nki.nl
Lieux d'étude
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Amsterdam, Pays-Bas, 1066CX
- Recrutement
- NKI-AVL
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Contact:
- madelief schreuder-goedheijt
- Numéro de téléphone: 0205129111
- E-mail: m.schreudergoedheijt@nki.nl
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Contact:
- leah frenkel
- Numéro de téléphone: 0205129111
- E-mail: l.frenkel@nki.nl
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
Pour être éligible à participer à cette étude, un sujet doit répondre à tous les critères suivants :
- Consentement éclairé écrit signé
- Âgé d'au moins 18 ans et capable de comprendre les informations destinées aux patients
- Cancer primitif de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou extra-ovarien séreux de haut grade au stade III de la FIGO.
Le stade IV de la FIGO est autorisé dans les situations suivantes :
- Maladie résécable de stade IV, telle qu'une atteinte intestinale locale, des métastases iatrogènes de la paroi abdominale ou des lésions ombilicales
- Stade IV basé sur des ganglions lymphatiques cardiophréniques <1 cm
- Le diagnostic doit être confirmé par histologie ou cytologie. Si le diagnostic de carcinome ovarien est basé uniquement sur la cytologie, l'immunohistochimie, incluant la kératine 7, la kératine 20, p53, PAX8, doit être envisagée pour confirmer le diagnostic (à la discrétion du pathologiste)
Éligible et prévu pour une chirurgie de cytoréduction intervalle avec CHIP
- La chimiothérapie néoadjuvante comprend au moins 3 cycles de carboplatine/paclitaxel
- Les patientes doivent avoir une réponse ou une maladie stable après la chimiothérapie néoadjuvante ; aucune progression ne doit survenir
- L'opérabilité a été évaluée lors d'une réunion d'équipe multidisciplinaire (EMD) par scanner, IRM ou laparoscopie diagnostique et une CRS intervalle optimale ou complète est jugée réalisable
- En condition pour une chirurgie majeure, état général OMS 0-2
- Fonction médullaire adéquate (taux d'hémoglobine >5,5 mmol/L, leucocytes >3 x10^9/L, plaquettes > 100 x10^9/L)
- Fonction hépatique adéquate (ALT, AST et bilirubine < 2,5 fois la limite supérieure de la normale)
- Fonction rénale adéquate (clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou mesure sur 24 heures ou ml/min/1,73 m² selon MDRD ou CKD-EPI)
Critères d'exclusion :
Un sujet potentiel répondant à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :
- Antécédent de malignité antérieure traitée par chimiothérapie
- Optant pour une chirurgie conservatrice de la fertilité
- Utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 évaluée avec le « G-standaard » du KNMP qui ne peuvent être arrêtés temporairement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: PARPi (olaparib, Lynparza®)
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sept jours de PARPi (olaparib, Lynparza®) deux fois par jour.
La posologie sera de 100 mg, 150 mg ou 300 mg, selon la phase de l'essai.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité et toxicité de la combinaison d'inhibiteurs de PARP avec la CHIP
Délai: 4 ans
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Phase de sécurité initiale dans la partie phase 1 : évaluation des toxicités limitant la dose par CTCAE v.5 et Clavien-Dindo, du début de l'inhibition PARP jusqu'à 28 jours postopératoires. Les dosages évalués sont 100 mg, 150 mg et 300 mg deux fois par jour d'olaparib. La toxicité supplémentaire sera évaluée en phase 2, au cours de laquelle un nombre supplémentaire de patients sera traité avec la dose recommandée pour la phase 2. |
4 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Le degré d'inhibition de la PARP (enzymatique)
Délai: 4 ans
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L'activité de la PARP dans le sang et intracellulaire sera mesurée, et l'étendue de l'inhibition de la PARP sera quantifiée en pourcentage de réduction (%) par rapport aux niveaux d'activité de base chez tous les patients inclus.
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4 ans
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie globale (SG)
Délai: 10 années
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10 années
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Survie sans récidive (RFS)
Délai: 10 ans
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10 ans
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Prolifération des cellules tumorales (Ki67)
Délai: 4 ans
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4 ans
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Dommages à l'ADN (test des foyers yH2AX)
Délai: 10 ans
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10 ans
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○ Apoptose (cl-Casp3)
Délai: 4 ans
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4 ans
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Recombinaison homologue fonctionnelle (test de foyers RAD51)
Délai: 10 ans
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10 ans
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La mise en place de cultures d'organoïdes/explants dérivés de patients à partir de tissu tumoral prélevé pendant l'intervention chirurgicale
Délai: 4 ans
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Le tissu tumoral obtenu lors de la chirurgie cytoréductive sera utilisé pour générer des PDO et/ou des cultures d'explant à court terme.
Ces modèles ex vivo seront utilisés pour imiter la réponse cellulaire des tumeurs des patients après une exposition clinique aux inhibiteurs de PARP (PARPi) et à la CHIP, permettant l'évaluation des effets du traitement au fil du temps.
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4 ans
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Effets du traitement dans le microenvironnement tumoral
Délai: 4 ans
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Analyses de protéomique spatiale (CODEX) comparant le microenvironnement tumoral de base au microenvironnement tumoral post-traitement.
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4 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Maladies génitales
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Maladies génitales, femme
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies ovariennes
- Maladies annexielles
- Tumeurs génitales, femme
- Troubles gonadiques
- Maladies des trompes de Fallope
- Tumeurs ovariennes
- Tumeurs des trompes de Fallope
- olaparib
Autres numéros d'identification d'étude
- M23PRV
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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