Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование PROOV: Использование синергетического эффекта ингибирования PARP с цисплатином и гипертермией во время интервальной циторедуктивной операции и HIPEC при раке яичников (PROOV)

5 марта 2026 г. обновлено: The Netherlands Cancer Institute

Исследование PROOV: Использование синергетического эффекта ингибирования PARP в сочетании с цисплатином и гипертермией во время интервальной циторедуктивной операции и HIPEC при раке яичников

Исследование PROOV представляет собой открытое, одноцентровое, однорукое, проспективное исследование фазы I/II с этапом оценки безопасности, изучающее возможность комбинации ингибитора PARP с HIPEC у пациентов с раком яичников III стадии. Фаза I является этапом подбора дозы с использованием байесовского дизайна оптимального интервала по времени до события (TITE-BOIN), в рамках которого оцениваются три дозы олапариба для определения оптимальной дозы для фазы II и будущих исследований. Рекомендуемая доза для фазы II (RP2D) будет определена на основе наблюдаемых дозолимитирующих токсичностей для каждого уровня дозы и степени ингибирования фермента PARP внутри опухоли и на системном уровне. На фазе II профиль безопасности RP2D будет оценен в общей когорте из 40 пациентов. Для подтверждения концепции эффективность будет изучена как в трансляционных анализах, так и в данных по выживаемости.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Перитонеальный рецидив является частым явлением у пациентов с распространенным эпителиальным раком яичников (EOC), несмотря на циторедуктивную операцию (CRS) и платиносодержащую химиотерапию. Появились новые терапевтические стратегии, такие как гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия (HIPEC), добавленная к интервальной CRS, и поддерживающая терапия ингибиторами поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) (PARPi). Хотя эти стратегии лечения эффективно задерживают рецидивы, долгосрочная выживаемость пациентов с распространенным EOC остается низкой.

Было продемонстрировано, что ингибирование PARP синергирует с платиновыми соединениями, но одновременное лечение системно вводимой платиной считается слишком (миело)токсичным. С другой стороны, гипертермия индуцирует транзиторное состояние дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), которое необходимо для терапевтического эффекта ингибирования PARP. Следовательно, мы предполагаем, что проведение HIPEC при ингибированном PARP может оптимально использовать синергетический эффект местного цисплатина и гипертермии на поверхности брюшины без добавления системной токсичности.

Исследуемая популяция будет состоять из мин. 40 до макс. 55 пациентов с гистологически подтвержденным раком яичников, брюшины или маточной трубы высокозлокачественной серозной карциномы стадии III по FIGO и операбельной стадии IV, подходящих для интервальной CRS с HIPEC, что означает, что только пациенты с ответом или стабильным заболеванием после неоадъювантной химиотерапии (NACT) будут иметь право на участие.

Участники исследования, включенные в PROOV, будут получать PARPi (олапариб, Lynparza®) дважды в день в течение семи дней. Дозировка составит либо 100 мг, 150 мг или 300 мг, в зависимости от фазы испытания. Лечение олапарибом начнется за 7 дней до запланированной CRS, с последней дозой, принятой утром перед операцией. После достижения оптимальной или полной интервальной CRS, HIPEC будет проведена путем внутрибрюшинного введения цисплатина (либо 100 мг/м2 с максимумом 220 мг, либо 40 мг/л) и внутривенного введения тиосульфата натрия. Образцы крови и перитонеальной ткани (до и после HIPEC) будут собраны для трансляционных анализов. По возможности, ткань при рецидиве также будет собрана.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

55

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: madelief schreuder-goedheijt
  • Номер телефона: 0205129111
  • Электронная почта: m.schreudergoedheijt@nki.nl

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: leah frenkel
  • Номер телефона: 0205129111
  • Электронная почта: l.frenkel@nki.nl

Места учебы

  • Нидерланды
      • Amsterdam, Нидерланды, 1066CX
        • Рекрутинг
        • NKI-AVL
        • Контакт:
        • Контакт:
          • leah frenkel
          • Номер телефона: 0205129111
          • Электронная почта: l.frenkel@nki.nl

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Для того чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

    • Подписанное и письменное информированное согласие
    • Не менее 18 лет и способность понимать информацию для пациентов
    • Первичный высокозлокачественный серозный рак яичников, маточной трубы или внеяичниковый рак стадии III по FIGO.

    • Стадия IV по FIGO допускается в следующих ситуациях:

      • Резицируемая стадия IV, такая как локальное вовлечение кишечника, ятрогенные метастазы в брюшной стенке или пупочные поражения
      • Стадия IV на основе кардиофренических лимфатических узлов <1 см
    • Диагноз должен быть подтвержден либо гистологически, либо цитологически. Если диагноз карциномы яичников основан только на цитологии, для подтверждения диагноза следует рассмотреть иммуногистохимию, включая кератин 7, кератин 20, p53, PAX8 (по усмотрению патологоанатома)

    • Подходит и запланирован на интервальную циторедуктивную операцию с HIPEC

      • Неоадъювантная химиотерапия состоит как минимум из 3 курсов карбоплатина/паклитаксела
      • У пациентов должен быть ответ или стабильное заболевание после НАХТ; прогрессирования не должно происходить
      • Операбельность была оценена на заседании многопрофильной команды (MDT) с помощью КТ, МРТ или диагностической лапароскопии, и оптимальная или полная интервальная ЦРС считается выполнимой
    • Годен для крупной операции, статус работоспособности по ВОЗ 0-2
    • Адекватная функция костного мозга (уровень гемоглобина >5,5 ммоль/л, лейкоциты >3 x10^9/л, тромбоциты > 100 x10^9/л)
    • Адекватная функция печени (АЛТ, АСТ и билирубин < 2,5 раза выше верхней границы нормы)
    • Адекватная функция почек (клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или 24-часовое измерение или мл/мин/1,73 м² по MDRD или CKD-EPI)

Критерии исключения:

  • Потенциальный субъект, который соответствует любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

    • Анамнез предыдущего злокачественного новообразования, леченного химиотерапией
    • Выбор органосохраняющей операции
    • Сопутствующее использование сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4, оцененное с помощью KNMP «G-standaard», которые не могут быть временно прекращены

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: PARPi (олапариб, Lynparza®)
Лекарство: Олапариб
семь дней приема PARPi (олапариб, Lynparza®) два раза в день. Дозировка будет составлять либо 100 мг, 150 мг, либо 300 мг, в зависимости от фазы исследования.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность и токсичность комбинации ингибиторов PARP с HIPEC
Временное ограничение: 4 года

Безопасность в первой фазе: оценка дозолимитирующих токсичностей по CTCAE v.5 и шкале Клавьена-Диндо с начала ингибирования PARP до 28 дней после операции. Оцениваемые дозы составляют 100 мг, 150 мг и 300 мг дважды в день олапариба.

Дополнительная токсичность будет оцениваться во второй фазе, в которой дополнительное количество пациентов будет получать рекомендованную дозу для второй фазы.
4 года

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Степень ингибирования PARP (ферментативная)
Временное ограничение: 4 года
Будет измеряться активность PARP в крови и внутриклеточная активность PARP, а степень ингибирования PARP будет количественно определяться как процентное снижение (%) от исходных уровней активности у всех включенных пациентов.
4 года

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 10 лет
10 лет
Безрецидивная выживаемость (БВ)
Временное ограничение: 10 лет
10 лет
Пролиферация опухолевых клеток (Ki67)
Временное ограничение: 4 года
4 года
Повреждение ДНК (анализ фокусов yH2AX)
Временное ограничение: 10 лет
10 лет
○ Апоптоз (cl-Casp3)
Временное ограничение: 4 года
4 года
Функциональная гомологичная рекомбинация (анализ фокусов RAD51)
Временное ограничение: 10 лет
10 лет
Создание культур органоидов/эксплантов, полученных от пациентов, из опухолевой ткани, собранной интраоперативно
Временное ограничение: 4 года
Опухолевая ткань, полученная во время циторедуктивной операции, будет использоваться для создания PDO и/или краткосрочных эксплантатных культур. Эти ex vivo модели будут использоваться для имитации клеточного ответа опухолей пациентов после клинического воздействия ингибиторов PARP (PARPi) и HIPEC, что позволит оценить эффекты лечения с течением времени.
4 года
Эффекты лечения в микроокружении опухоли
Временное ограничение: 4 года
Пространственные протеомные анализы (CODEX), сравнивающие микроокружение опухоли на исходном уровне с микроокружением опухоли после лечения.
4 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

The Netherlands Cancer Institute

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 мая 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 мая 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 мая 2032 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 ноября 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 марта 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

10 марта 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 марта 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

5 марта 2026 г.

Последняя проверка

1 марта 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • M23PRV

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться