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Die PROOV-Studie: Nutzung des synergistischen Effekts von PARP-Inhibition mit Cisplatin und Hyperthermie während der intervallzytoreduktiven Chirurgie und HIPEC bei Ovarialkarzinom (PROOV)

5. März 2026 aktualisiert von: The Netherlands Cancer Institute

Die PROOV-Studie: Nutzung des synergistischen Effekts der PARP-Inhibition mit Cisplatin und Hyperthermie während der Intervall-Zytoreduktionsoperation und HIPEC bei Eierstockkrebs

Die PROOV-Studie ist eine offene, monozentrische, einarmige, prospektive Phase-I/II-Studie mit einer Sicherheitsvorlaufphase, die die Machbarkeit der Kombination von PARPi mit HIPEC bei Patientinnen mit EOC im Stadium III untersucht. Phase I ist eine Dosisfindungsphase mit einem zeitabhängigen Bayesian-Optimal-Interval-Design (TITE-BOIN), bei der drei Dosen Olaparib ausgewertet werden, um die optimale Dosis für den Phase-II-Teil und zukünftige Studien zu ermitteln. Die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) wird basierend auf den erfahrenen DLTs pro Dosisstufe und dem Grad der intra-tumoralen und systemischen enzymatischen PARP-Hemmung bestimmt. Während Phase II wird das Sicherheitsprofil der RP2D in einer Gesamtkohorte von 40 Patientinnen bewertet. Um einen Proof-of-Concept zu liefern, wird die Wirksamkeit sowohl in translationalen Analysen als auch in Überlebensdaten untersucht.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Peritoneale Rezidive sind bei Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom (EOC) trotz zytoreduktiver Chirurgie (CRS) und platinbasierter Chemotherapie häufig.
Neue therapeutische Strategien sind aufgetaucht, wie z.B. hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) zusätzlich zur intervall CRS und Erhaltungstherapie mit Poly(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren (PARPi).
Während diese Behandlungsstrategien Rezidive effektiv verzögern, bleibt das Langzeitüberleben von Patientinnen mit fortgeschrittenem EOC schlecht.

Es wurde gezeigt, dass die PARP-Inhibition mit Platinverbindungen synergistisch wirkt, aber eine gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Platin als zu (myelo-)toxisch angesehen wird.
Andererseits induziert Hyperthermie einen vorübergehenden Zustand des homologen Rekombinationsdefizits (HRD), der für eine therapeutische Wirkung der PARP-Inhibition erforderlich ist.
Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die Verabreichung von HIPEC bei gehemmter PARP den synergistischen Effekt von lokalem Cisplatin und Hyperthermie an der Peritonealoberfläche optimal ausnutzen könnte, ohne systemische Toxizität hinzuzufügen.

Die Studienpopulation wird aus mindestens 40 bis maximal 55 Patientinnen mit histologisch nachgewiesenem FIGO-Stadium III und operablem Stadium IV hochgradig serösem Ovarialkarzinom, Peritonealkarzinom oder Tubenkarzinom bestehen, die für eine intervall CRS mit HIPEC geeignet sind, was bedeutet, dass nur Patientinnen mit einem Ansprechen oder stabiler Erkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) in Frage kommen.

Die in die PROOV-Studie aufgenommenen Teilnehmerinnen erhalten sieben Tage lang zweimal täglich PARPi (Olaparib, Lynparza®).
Die Dosierung beträgt entweder 100 mg, 150 mg oder 300 mg, abhängig von der Studienphase.
Die Behandlung mit Olaparib beginnt 7 Tage vor der geplanten CRS, wobei die letzte Dosis am Morgen vor der Operation verabreicht wird.
Nach Erreichen einer optimalen oder vollständigen intervall CRS wird HIPEC durchgeführt, indem Cisplatin intraperitoneal (entweder 100 mg/m² mit einem Maximum von 220 mg oder 40 mg/L) und Natriumthiosulfat intravenös verabreicht wird.
Blutproben und Peritonealgewebeproben (vor und nach HIPEC) werden für die translationalen Analysen gesammelt.
Wann immer möglich, wird auch Gewebe bei einem Rezidiv entnommen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

55

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Um für die Teilnahme an dieser Studie berechtigt zu sein, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Unterzeichnete und schriftliche Einwilligung nach Aufklärung
    • Mindestens 18 Jahre alt und in der Lage, die Patienteninformationen zu verstehen
    • FIGO-Stadium III primäres hochgradiges seröses Ovarial-, Tuben- oder extraovarielles Karzinom.

    • FIGO-Stadium IV ist in folgenden Situationen erlaubt:

      • Resezierbares Stadium IV, wie lokaler Darmbefall, iatrogene Bauchwandmetastasen oder Nabelherde
      • Stadium IV basierend auf kardiophrenischen Lymphknoten <1cm
    • Die Diagnose sollte entweder histologisch oder zytologisch bestätigt sein. Wenn die Diagnose eines Ovarialkarzinoms ausschließlich auf Zytologie basiert, sollte zur Bestätigung der Diagnose Immunhistochemie, einschließlich Keratin 7, Keratin 20, p53, PAX8, in Betracht gezogen werden (nach Ermessen des Pathologen)

    • Für eine intervalle zytoreduktive Chirurgie mit HIPEC geeignet und geplant

      • Die neoadjuvante Chemotherapie besteht aus mindestens 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel
      • Patientinnen sollten nach NACT ein Ansprechen oder eine stabile Erkrankung aufweisen; es sollte kein Progress auftreten
      • Die Operabilität wurde in einer multidisziplinären Teamsitzung (MDT) mittels CT-Scan, MRT oder diagnostischer Laparoskopie bewertet und eine optimale oder komplette intervalle CRS wird für durchführbar erachtet
    • Für eine größere Operation geeignet, WHO-Leistungsstatus 0-2
    • Ausreichende Knochenmarkfunktion (Hämoglobinspiegel >5,5 mmol/L, Leukozyten >3 x10^9/L, Thrombozyten > 100 x10^9/L)
    • Ausreichende Leberfunktion (ALT, AST und Bilirubin < 2,5-fache der oberen Normgrenze)
    • Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Messung oder ml/min/1,73 m² nach MDRD oder CKD-EPI)

Ausschlusskriterien:

  • Eine potenzielle Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

    • Vorgeschichte einer früheren Malignität, die mit Chemotherapie behandelt wurde
    • Entscheidung für eine fertilitätserhaltende Operation
    • Gleichzeitige Einnahme von starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, bewertet mit dem KNMP "G-standaard", die nicht vorübergehend abgesetzt werden können

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: PARPi (Olaparib, Lynparza®)
Arzneimittel: Olaparib
sieben Tage lang zweimal täglich PARPi (Olaparib, Lynparza®). Die Dosierung beträgt entweder 100 mg, 150 mg oder 300 mg, abhängig von der Phase der Studie.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Toxizität der Kombination von PARP-Inhibitoren mit HIPEC
Zeitfenster: 4 Jahre

Safety-Lead-in in der Phase-1-Studie: Bewertung dosislimitierender Toxizitäten nach CTCAE v.5 und Clavien-Dindo vom Beginn der PARP-Inhibition bis 28 Tage postoperativ. Die bewerteten Dosierungen sind 100 mg, 150 mg und 300 mg BID Olaparib.

Weitere Toxizitäten werden in Phase 2 bewertet, in der eine zusätzliche Anzahl von Patienten mit der empfohlenen Phase-2-Dosis behandelt wird.
4 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Das Ausmaß der PARP (enzymatischen) Hemmung
Zeitfenster: 4 Jahre
Blut- und intrazelluläre PARP-Aktivität werden gemessen, und das Ausmaß der PARP-Hemmung wird als prozentuale Reduktion (%) von den Basisaktivitätswerten bei allen eingeschlossenen Patienten quantifiziert.
4 Jahre

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 10 Jahre
10 Jahre
Rezidivfreies Überleben (RFS)
Zeitfenster: 10 Jahre
10 Jahre
Tumorzellproliferation (Ki67)
Zeitfenster: 4 Jahre
4 Jahre
DNA-Schäden (yH2AX-Foci-Assay)
Zeitfenster: 10 Jahre
10 Jahre
○ Apoptose (cl-Casp3)
Zeitfenster: 4 Jahre
4 Jahre
Funktionelle homologe Rekombination (RAD51-Foci-Assay)
Zeitfenster: 10 Jahre
10 Jahre
Die Etablierung von patientenabgeleiteten Organoiden/Explantat-Kulturen aus intraoperativ gesammeltem Tumorgewebe
Zeitfenster: 4 Jahre
Tumorgewebe, das während der zytoreduktiven Chirurgie gewonnen wird, wird zur Erzeugung von PDOs und/oder Kurzzeit-Explanatkulturen verwendet. Diese ex-vivo-Modelle werden verwendet, um die zelluläre Reaktion von Patiententumoren nach klinischer Exposition gegenüber PARP-Inhibitoren (PARPi) und HIPEC nachzuahmen, wodurch die Bewertung von Behandlungseffekten über die Zeit ermöglicht wird.
4 Jahre
Behandlungseffekte in der Tumormikroumgebung
Zeitfenster: 4 Jahre
Räumliche Proteomik-Analysen (CODEX), die das Ausgangstumor-Mikromilieu mit dem Tumor-Mikromilieu nach der Behandlung vergleichen.
4 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

The Netherlands Cancer Institute

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Mai 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Mai 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Mai 2032

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. November 2025

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. März 2026

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

10. März 2026

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. März 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

5. März 2026

Zuletzt verifiziert

1. März 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • M23PRV

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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