Évaluation du MTX-439 chez des adultes en bonne santé et des adultes atteints de néphropathie diabétique
Une étude de phase 1 randomisée, en double aveugle, à escalade de dose pour évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du MTX-439 chez des adultes en bonne santé et des adultes atteints de néphropathie diabétique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique ascendante (SAD) et à doses multiples ascendantes (MAD) visant à évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) de doses uniques et multiples ascendantes de MTX-439 administrées à des adultes en bonne santé et à des adultes atteints de néphropathie diabétique (DKD).
La partie SAD de l'étude avec des participants en bonne santé comprendra 5 cohortes de dosage intraveineux (IV) planifiées, comprenant 8 participants chacune. Le dosage sera basé sur le poids, et la dose initiale sera 100 fois inférieure au sommet de la fenêtre de sécurité. Les doses seront ensuite augmentées, en fonction de la sécurité, de la tolérance et des niveaux d'exposition au médicament, dans les cohortes suivantes, avec des augmentations se faisant par incréments de 2x ou 3x. Les doses planifiées peuvent être ajustées en fonction des données. Des participants supplémentaires et/ou des cohortes de dosage supplémentaires peuvent être ajoutés si nécessaire, en fonction des données. Dans chaque cohorte HP, les participants seront assignés au hasard pour recevoir soit le MTX-439, soit un placebo correspondant. Les 2 premiers participants (participants sentinelles) de chaque cohorte HP seront randomisés 1:1 pour recevoir le MTX-439 ou le placebo le Jour 1. Ces participants seront surveillés pendant 24 heures et, après examen des données de sécurité des deux participants et approbation par l'investigateur de l'étude, le moniteur médical et le responsable médical du promoteur (SRMO), les 6 participants supplémentaires seront randomisés pour recevoir le médicament à l'étude (n=5 MTX-439 ; n=1 placebo).
De plus, au moins 2 cohortes de dosage IV planifiées comprenant 8 participants DKD recevront le MTX-439 ou un placebo correspondant pour évaluer la PK chez les patients par rapport aux témoins sains. La cohorte DKD 1 peut être dosée à tout moment après la réunion d'escalade de dose pour la cohorte HP 2, et la décision d'augmenter la dose est prise. La dose initiale du médicament à l'étude dans la cohorte DKD 1 sera la même que la dose pour la cohorte 1 chez les volontaires sains. Aucune dose ne peut être administrée aux participants DKD avant que la même dose ou une dose supérieure n'ait été administrée en toute sécurité à des participants en bonne santé. Les participants de la partie SAD DKD de l'étude seront randomisés 3:1 pour recevoir le MTX-439 ou un placebo correspondant le Jour 1. Le dosage sentinelle ne sera pas requis dans les cohortes DKD.
La partie MAD de l'étude comprendra 4 cohortes de dosage IV planifiées comprenant 8 participants en bonne santé chacune (n=6 MTX-439 ; n=2 placebo). Le dosage pour chaque cohorte MAD est prévu pour les Jours 1, 15 et 29. La cohorte 1 de la partie MAD de l'étude peut commencer après la fin de la réunion de sécurité de la cohorte SAD 2 et une fois que l'investigateur de l'étude, le moniteur médical et le SRMO décident de passer à la cohorte HP SAD 3. L'escalade de dose se fera en fonction de la sécurité, de la tolérance et de la PK dans les cohortes précédentes.
Les participants resteront dans l'étude pour le suivi de la sécurité et seront évalués pour la PK et l'immunogénicité. Pour les cohortes SAD, la participation sera de 85 jours et pour les cohortes MAD, de 113 jours.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jeffrey Bornstein, MD
- Numéro de téléphone: 803 (617) 936-0960
- E-mail: jeffrey@mediartx.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jordan Jara
- Numéro de téléphone: 818 617-936-0960
- E-mail: jordan.jara@mediartx.com
Lieux d'étude
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australie, 3002
- Recrutement
- Doherty Clinical Trials
-
Contact:
- Julia Marshall, MD
- Numéro de téléphone: +61 03 9970 4200
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Tous les sexes, âgés de 18 à 65 ans inclus.
- Capable de lire et comprendre l'étude et tous les documents associés (y compris le FIC), et fournir un consentement éclairé écrit et signé.
- Disposé et capable de réaliser toutes les visites et procédures d'étude requises par le protocole.
- Consommation de pas plus de 5 cigarettes ou autres produits contenant de la cotinine (y compris le tabac, les gommes à la nicotine, les patchs, les sachets de nicotine et les cigarettes électroniques) par semaine et accord de s'abstenir de tous ces produits pendant les séjours hospitaliers.
- Disposé à s'abstenir de produits contenant de la marijuana ou du cannabinol pendant 30 jours avant le dépistage et jusqu'à la dernière visite d'étude.
- Accepte de ne pas faire don d'ovocytes (le cas échéant) du moment de la première perfusion jusqu'à 65 jours après la dernière dose, ou 125 jours après la dernière dose pour le sperme (le cas échéant) ; accepte en outre de ne pas faire don de sang de 56 jours avant le moment de la première perfusion jusqu'à 90 jours après la dernière visite d'étude, ou de plaquettes/plasma de 14 jours avant le moment de la première perfusion jusqu'à 90 jours après la dernière visite d'étude.
Les participants sont tenus de suivre des mesures de contraception spécifiques comme suit :
- Les participants assignés homme à la naissance doivent utiliser un préservatif (même s'ils sont vasectomisés) au moment du dépistage et pendant 125 jours après la dernière dose.
- Les participants assignés femme à la naissance doivent être de non-potentiel reproducteur (défini comme soit stérilisé chirurgicalement depuis au moins 6 mois, soit ménopausé depuis au moins 1 an et confirmé par un taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 U/L) OU, si de potentiel reproducteur (défini comme non stérilisé par ovariectomie bilatérale ou hystérectomie ; ayant encore des menstruations ; ou < 1 an écoulé depuis les dernières règles, si ménopausée), doivent utiliser une combinaison d'1 méthode de contraception hautement efficace et d'1 méthode de contraception efficace. Cette pratique contraceptive doit commencer au moins 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude, se poursuivre pendant l'étude et persister pendant 65 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, le cas échéant.
- Les participants masculins acceptent de s'assurer que leurs partenaires féminines de potentiel reproducteur utiliseront une méthode de contraception hautement efficace.
Signes vitaux dans les plages suivantes :
- Pression artérielle systolique : 90-140 mmHg
- Pression artérielle diastolique : < 90 mmHg
- Fréquence cardiaque : 55-100 bpm
- Fréquence respiratoire : 10-16 respirations par minute
Participants DKD :
Tous les critères ci-dessus.
- Diabète bien contrôlé nécessitant des ajustements minimaux des médicaments antidiabétiques au cours des 3 derniers mois et aucun ajustement dans les 30 jours précédant le dépistage.
- Hémoglobine A1C < 9,5 %.
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 30 et 60.
Critères d'exclusion :
- Toute affection médicale active jugée cliniquement significative par l'investigateur, sauf la DKD (pour les participants DKD).
- Indice de masse corporelle (IMC) > 32 kg/m² pour les participants sains ; > 40 kg/m² pour les participants DKD.
- Utilisation de tout médicament immunosuppresseur systémique, de médicaments pour traiter le diabète (sauf pour les participants DKD), d'antipsychotiques, d'anticoagulants, ou d'autres médicaments sur ordonnance autres que les contraceptifs dans les 90 jours précédant le dépistage qui, selon l'investigateur, pourraient interférer avec leur participation à l'étude.
- Reçu un vaccin dans les 30 jours précédant le dépistage.
- Cancer ou antécédent de cancer ou de trouble lymphoprolifératif dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des cancers de la peau non mélanomes adéquatement traités et du carcinome in situ du col de l'utérus.
- Infection actuelle par l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), attestée par un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) au dépistage ou un test positif du VIH au dépistage. Pour l'hépatite C, un test positif des anticorps anti-hépatite C (anti-VHC) est excluant, sauf si le participant a déjà été traité pour l'hépatite C, auquel cas il serait éligible avec un test négatif de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
- Actuellement enceinte, allaitante, ou prévoyant de concevoir ou de contribuer à une grossesse pendant l'essai et jusqu'à 65 jours (pour les participants de potentiel reproducteur) ou 125 jours (pour les hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude du participant, le cas échéant.
- Antécédent de dépression sévère, de psychose ou d'idéation suicidaire, selon l'investigateur, dans les 5 ans précédant le dépistage.
- Antécédent d'anaphylaxie ou d'autres allergies significatives selon l'opinion de l'investigateur.
- Antécédent de trouble lié à l'utilisation de substances tel que spécifié dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition, dans l'année précédant le dépistage.
- Dépistage positif de drogues ou d'alcool au dépistage ou à l'admission au CRU (Jour -1).
- Don de sang dans les 28 jours précédant le dépistage.
Toute maladie ou anomalie de laboratoire cliniquement significative détectée au dépistage, y compris le diabète sucré, qui pourrait interférer avec la capacité d'un participant à terminer l'étude, les évaluations pendant l'étude, ou la sécurité du participant, y compris les suivantes :
- Hémoglobine < 115 g/L (femme) ou < 135 g/L (homme) ; > 160 g/L (femme) ou > 180 g/L (homme)
- Neutrophiles absolus < 2,0 × 10⁹/L ou > 7,5 × 10⁹/L
- Leucocytes < 4,0 × 10⁹/L ou > 11,0 × 10⁹/L
- Numération plaquettaire < 150 × 10⁹/L ou > 450 × 10⁹/L
- Toute anomalie cliniquement significative sur l'un des ECG de dépistage
- Alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase supérieure à 1,2 fois la limite supérieure de la normale.
- Toute procédure chirurgicale, y compris les procédures planifiées dans les 12 semaines précédant le dépistage.
- Allergie connue au MTX-439 ou à l'un de ses excipients.
- Participation à une autre étude de recherche d'un agent expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ou 5 demi-vies de l'agent, selon la période la plus longue.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Placebo
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Placebo
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Expérimental: MTX-439
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MTX-439 est un anticorps monoclonal (AcM) recombinant d'immunoglobuline G1 (IgG1) humaine qui se lie à la protéine humaine sécrétée SMOC2 avec une spécificité et une affinité élevées
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants qui présentent une toxicité limitant la dose (DLT) telle que définie dans le protocole. Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) |
De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Incidence des événements indésirables émergents du traitement (EIET)
Délai: À partir de la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants ayant présenté au moins un événement indésirable émergent du traitement (EIET). Les EIET seront résumés en fonction de leur gravité et de leur sévérité maximale selon les critères définis par le protocole Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) |
À partir de la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Incidence des événements indésirables liés au traitement (TRAE)
Délai: De la première dose jusqu'au Jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au Jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants ayant présenté au moins un événement indésirable considéré comme lié à l'intervention de l'étude par l'investigateur. Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) |
De la première dose jusqu'au Jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au Jour 113 pour les cohortes MAD
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Incidence des modifications de dose dues aux événements indésirables
Délai: De la première dose jusqu'au Jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au Jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants nécessitant une interruption de dose, une réduction de dose ou un arrêt définitif de l'intervention de l'étude en raison d'événements indésirables. Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) |
De la première dose jusqu'au Jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au Jour 113 pour les cohortes MAD
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Changements cliniquement significatifs dans les résultats de l'examen physique
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants présentant des anomalies cliniquement significatives lors de l'examen physique. Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) |
De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Changements Cliniquement Significatifs des Signes Vitaux
Délai: De la ligne de base jusqu'au Jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au Jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux valeurs de base dans les mesures des signes vitaux (y compris la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire, la température et l'oxymétrie de pouls). Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) |
De la ligne de base jusqu'au Jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au Jour 113 pour les cohortes MAD
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Modifications Cliniquement Significatives des Paramètres de l'Électrocardiogramme (ECG)
Délai: Jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans les paramètres ECG (y compris, mais sans s'y limiter, l'intervalle PR, la durée QRS et l'intervalle QT/QTc). Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) |
Jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Changements cliniquement significatifs des paramètres de laboratoire clinique
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants présentant des modifications cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales en hématologie, chimie clinique, analyse d'urine et autres paramètres de laboratoire spécifiés dans le protocole. Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) |
De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du MTX-439
Délai: De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du MTX-439 après administration de doses uniques et multiples ascendantes. Unité de mesure : Nanogrammes par millilitre (ng/mL) |
De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de l'instant zéro à l'instant t (AUC0-t) du MTX-439
Délai: De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de zéro à la dernière concentration mesurable (AUC0-t) du MTX-439. Unité de mesure : Nanogramme·heure par millilitre (ng·h/mL) |
De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de zéro extrapolée à l'infini (AUC0-∞) du MTX-439
Délai: De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps de l'heure zéro extrapolée à l'infini (AUC0-∞) de MTX-439. Unité de mesure : Nanogramme·heure par millilitre (ng·h/mL) |
De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps sur l'intervalle d'administration (AUC0-tau) du MTX-439
Délai: De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps sur l'intervalle d'administration (AUC0-tau) de MTX-439 à l'état d'équilibre, le cas échéant Unité de mesure : Nanogramme·heure par millilitre (ng·h/mL) |
De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) du MTX-439
Délai: De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) du MTX-439 après l'administration. Unité de mesure : Heures (h) |
De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Demi-vie d'élimination terminale (t1/2) du MTX-439
Délai: De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Demi-vie d'élimination terminale (t1/2) du MTX-439 après administration. Unité de mesure : Heures (h) |
De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Incidence et caractérisation des anticorps anti-médicaments (ADA)
Délai: De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Nombre et pourcentage de participants avec des anticorps anti-médicament (ADA) détectables, incluant le titre d'ADA et l'évaluation de l'impact des ADA sur la pharmacocinétique (PK) et la sécurité, le cas échéant. Unité de mesure : Nombre de participants ; Pourcentage de participants (%) ; Titre (facteur de dilution sans unité) |
De la première dose jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Variation par rapport à la valeur initiale des niveaux totaux de SMOC2
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Variation par rapport au niveau de base des taux circulants totaux de SMOC2 après administration de MTX-439 Unité de mesure : Nanogrammes par millilitre (ng/mL) |
De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Variation par rapport à la ligne de base des niveaux de SMOC2 libre
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Évolution par rapport à la valeur initiale des taux de SMOC2 libre circulant après administration de MTX-439. Unité de mesure : Nanogrammes par millilitre (ng/mL) |
De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Variation par rapport à la valeur initiale des biomarqueurs pro-inflammatoires
Délai: Baseline jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Évolution par rapport à la valeur initiale des biomarqueurs pro-inflammatoires circulants après administration de MTX-439. Unité de mesure : Nanogrammes par millilitre (ng/mL) |
Baseline jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Changement par rapport à la ligne de base des biomarqueurs de fibrose
Délai: De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Changement par rapport à la ligne de base des biomarqueurs de fibrose, incluant le fragment de PRO-C3, PRO-C6 et le métabolite du collagène VII (C7M), suite à l'administration de MTX-439. Unité de mesure : Nanogrammes par millilitre (ng/mL) |
De la ligne de base jusqu'au jour 85 pour les cohortes SAD et jusqu'au jour 113 pour les cohortes MAD
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- MTX-439-K101
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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