Étude interventionnelle de phase II prospective, bayésienne, randomisée, contrôlée, en ouvert, en groupes parallèles, évaluant l'efficacité et la sécurité du sécukinumab chez des patients atteints de maladie de Takayasu sévère active (STARS)

Critères d'inclusion :

1. Patients âgés de ≥15 ans
2. Consentement éclairé signé
3. Affiliation au régime de sécurité sociale français.
4. Mesures contraceptives adéquates et efficaces basées sur la mise à jour des recommandations CTFG version 1.1 datée du 21-septembre-2020
5. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
6. Diagnostic de maladie de Takayasu (TAK) basé sur les critères 2022 de l'American College of Rheumatology/EULAR et/ou d'Ishikawa modifiés par Sharma (Annexe 1) pour les patients âgés de ≥ 18 ans et basé sur les critères PRINTO/EULAR/PReS pour les patients âgés entre 15 et 17 ans
7. TAK active définie par un score des National Institutes of Health [NIH] >1 au cours des 2 derniers mois (Annexe 2)

8. TAK sévère, définie soit comme une maladie réfractaire/récidivante, soit par la présence d'une atteinte artérielle sévère au départ.

   1. La maladie réfractaire/récidivante est définie comme la récurrence ou la persistance de l'activité de la vascularite confirmée par un médecin spécialisé malgré une diminution adéquate des corticostéroïdes (c'est-à-dire, incapacité à réduire les corticostéroïdes en dessous de 1 mg/kg/jour en 1 mois en raison de l'activité de la maladie, ou incapacité à réduire les corticostéroïdes en dessous de 10 mg/jour en 6 mois, ou incapacité à arrêter les corticostéroïdes après 1 an de traitement, ou rechute de la maladie pendant/après la diminution progressive de la corticothérapie) et/ou un traitement immunosuppresseur (par exemple, azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, léflunomide)
   2. L'atteinte artérielle sévère est définie par la présence d'un accident vasculaire cérébral, d'une rétinopathie, d'une sténose de l'artère coronaire, d'une sténose de l'artère pulmonaire, d'une sténose des artères mésentériques ou du tronc cœliaque, d'une sténose de l'artère rénale ou d'une ischémie d'un membre au départ.
9. Les patients doivent être éligibles pour recevoir de la prednisone (ou équivalent) 10-50 mg par jour au départ. Les corticostéroïdes oraux doivent être à une dose stable pendant au moins 2 semaines avant la première administration du médicament de l'étude au Jour 0.
10. Absence d'infections chroniques actives. Les patients avec un test TB positif peuvent participer à l'étude si des examens complémentaires (selon la pratique/les directives locales) établissent de manière concluante que le patient ne présente aucun signe de tuberculose active. Si le résultat du test est indéterminé, l'investigateur peut répéter le test une fois ou peut procéder directement à la réalisation du bilan TB selon la procédure locale. Si la présence d'une tuberculose latente est établie, un traitement selon les directives du pays doit être initié avant la randomisation

Critères d'exclusion :

1. Incapacité à respecter les directives de l'étude ou à fournir un consentement éclairé

2. Femmes enceintes ou allaitantes, où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la Gonadotrophine Chorionique Humaine (hCG).

   Femmes en âge de procréer (FEP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, sauf si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la prise du traitement de l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces incluent :

   • L'abstinence totale (lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du participant). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermie, méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
   • La ligature bilatérale des trompes chez la femme, la stérilisation féminine (ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou hystérectomie totale au moins six semaines avant la prise du traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation ultérieure des taux hormonaux.
   • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les participantes à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette participante.
   • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales (œstrogène et progestérone), injectées ou implantées, ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.

   En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

   La contraception doit être utilisée conformément aux informations de prescription approuvées localement des médicaments concomitants administrés.

   Les femmes sont considérées comme ménopausées si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, antécédents de symptômes vasomoteurs adaptés à l'âge). Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si • elles sont ménopausées ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation ultérieure des taux hormonaux qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer. Si les réglementations locales s'écartent des méthodes de contraception énumérées ci-dessus pour prévenir la grossesse, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé (FCI).

   Hommes sexuellement actifs, sauf s'ils acceptent d'utiliser une protection barrière pendant les rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, pendant la prise du traitement de l'étude. Comme l'utilisation du préservatif seule a un taux d'échec rapporté supérieur à 1 % par an, il est recommandé que les partenaires féminines des participants masculins à l'étude utilisent une deuxième méthode de contrôle des naissances.

   Globalement, pour tous les hommes sexuellement actifs, la contraception doit être utilisée conformément aux informations de prescription approuvées localement des médicaments concomitants administrés. Grossesse ou allaitement ;

3. Antécédents d'immunosuppression sévère, sérologie positive pour le VIH ou HBsAg positif
4. Infection nécessitant un traitement par antibiotiques intraveineux dans les 2 semaines précédant la visite d'inclusion et de randomisation
5. Contre-indication ou hypersensibilité au sécukinumab, aux inhibiteurs du TNF ou au tocilizumab, aux corticostéroïdes, au traitement prophylactique de la TB ou à l'un de leurs excipients. Pour les contre-indications liées aux médicaments de soins standard, se référer au résumé des Caractéristiques de chaque Produit (SmPC) se référer aux liens EMA (7.1.2)
6. Avoir reçu des vaccins vivants dans les 3 mois précédant l'inclusion
7. Indication d'initier l'infliximab, l'adalimumab, le tocilizumab, le sécukinumab pour une autre maladie active que l'artérite de Takayasu (retenue)

8. Utilisation des traitements systémiques suivants pendant les périodes spécifiées

   1. Traitement par thérapie biologique sécukinumab, dans les 3 mois précédant la visite d'inclusion et de randomisation
   2. Traitement par tout agent alkylant systémique dans les 3 mois précédant la visite d'inclusion et de randomisation (par exemple, cyclophosphamide, chlorambucil)

9. Présence de l'un des processus pathologiques suivants en cours et sous traitement (vascularites et maladies auto-immunes) :

   Polyangéite microscopique

   • Granulomatose avec polyangéite. Granulomatose éosinophilique avec polyangéite
   • Périartérite noueuse o Syndrome de Cogan
   • Maladie de Behçet
   • Maladie de Kawasaki
   • Infections à mycobactéries atypiques
   • Infections fongiques profondes o Lymphome, granulomatose lymphomatoïde, ou autre type de malignité qui mime une vascularite o Vascularite cryoglobulinémique
   • Lupus érythémateux systémique
   • Polyarthrite rhumatoïde o Maladie du tissu conjonctif mixte ou tout syndrome auto-immun de chevauchement
   • Immunodéficience constitutive connue
10. Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années (sauf carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau traité de manière adéquate)
11. Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min/1,73 m²)

12. Antécédents de maladie hépatique cliniquement significative ou de lésion hépatique indiquée par des tests de fonction hépatique anormaux tels que l'aspartate aminotransférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT), la phosphatase alcaline (ALP) ou la bilirubine sérique. L'investigateur doit être guidé par les critères suivants :

    1. La SGOT (AST) et la SGPT (ALT) ne doivent pas dépasser 3 × la limite supérieure de la normale (LSN). Un paramètre unique élevé jusqu'à et y compris 3 × LSN doit être vérifié à nouveau dès que possible, et dans tous les cas, au moins avant la randomisation, pour exclure une erreur de laboratoire.
    2. La phosphatase alcaline ne doit pas dépasser 4 × LSN. Une élévation jusqu'à et y compris 4 × LSN doit être vérifiée à nouveau dès que possible, et dans tous les cas, au moins avant la randomisation, pour exclure une erreur de laboratoire.
    3. La bilirubine totale ne doit pas dépasser 4 × LSN. Si la concentration de bilirubine totale est augmentée au-dessus de 4 × LSN, la bilirubine totale doit être différenciée en bilirubine à réaction directe et indirecte

13. Anomalie de la numération sanguine :

    1. Numération plaquettaire < 50 x 10³/mm³
    2. Neutropénie < 1000/mm³
    3. Hémoglobine < 8 g/dl