Prospektive, bayesianische, randomisierte, kontrollierte, offene, parallele, Phase-II-Interventionsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab bei aktiver schwerer Takayasu-Erkrankung (STARS)

Einschlusskriterien:

1. Patienten ≥15 Jahre
2. Unterzeichnete Einwilligungserklärung
3. Zugehörigkeit zum französischen nationalen Sozialversicherungssystem.
4. Angemessene und wirksame Verhütungsmaßnahmen basierend auf CTFG-Aktualisierung der Empfehlungen Version 1.1 vom 21. September 2020
5. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest.
6. Diagnose von TAK basierend auf den 2022 American College of Rheumatology/EULAR und/oder Ishikawa-Kriterien modifiziert durch Sharma (Anhang 1) für Patienten mit Alter ≥ 18 Jahren und basierend auf den PRINTO/EULAR/PReS-Kriterien für Patienten im Alter zwischen 15 und 17 Jahren
7. Aktive TAK definiert durch einen National Institutes of Health [NIH]-Score >1 in den letzten 2 Monaten (Anhang 2)

8. Schwere TAK, definiert als entweder refraktäre/rezidivierende Erkrankung oder durch das Vorliegen schwerer arterieller Beteiligung zum Baseline-Zeitpunkt.

   1. Refraktäre/rezidivierende Erkrankung ist definiert als Wiederauftreten oder Fortbestehen der Vaskulitisaktivität, bestätigt durch einen Facharzt, trotz angemessener Kortikosteroid-Reduktion (d.h. Unfähigkeit, Kortikosteroide innerhalb von 1 Monat aufgrund von Krankheitsaktivität unter 1 mg/kg/Tag zu reduzieren, oder Unfähigkeit, Kortikosteroide innerhalb von 6 Monaten unter 10 mg/Tag zu reduzieren, oder Unfähigkeit, Kortikosteroide nach 1 Jahr Behandlung abzusetzen, oder Krankheitsrückfall während/nach schrittweiser Reduktion der Kortikosteroidtherapie) und/oder immunsuppressiver Behandlung (z.B. Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Leflunomid)
   2. Schwere arterielle Beteiligung ist definiert durch das Vorliegen von Schlaganfall, Retinopathie, Koronararterienstenose, Pulmonalarterienstenose, Mesenterialarterien- oder Truncus coeliacus-Stenose, Nierenarterienstenose oder Gliedmaßenischämie zum Baseline-Zeitpunkt.
9. Patienten müssen für die Aufnahme von Prednison (oder Äquivalent) 10-50 mg täglich zum Baseline-Zeitpunkt geeignet sein. Orale Kortikosteroide müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments am Tag 0 in stabiler Dosierung eingenommen worden sein.
10. Fehlen chronisch aktiver Infektionen. Patienten mit positivem TB-Test können an der Studie teilnehmen, wenn weitere Abklärungen (gemäß lokaler Praxis/Richtlinien) schlüssig feststellen, dass der Patient keine Anzeichen einer aktiven Tuberkulose aufweist. Wenn das Testergebnis unbestimmt ist, kann der Prüfer den Test einmal wiederholen oder direkt gemäß lokalem Verfahren mit der TB-Abklärung fortfahren. Wenn latente Tuberkulose festgestellt wird, muss die Behandlung gemäß den lokalen Landesrichtlinien vor der Randomisierung begonnen werden

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, die Studienrichtlinien einzuhalten oder eine Einwilligungserklärung zu geben

2. Schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven humanen Choriongonadotropin (hCG)-Labortest.

   Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme der Studienbehandlung und für 6 Monate nach Absetzen des Prüfpräparats hochwirksame Verhütungsmethoden. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen:

   • Völlige Enthaltsamkeit (wenn dies mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise der Teilnehmerin übereinstimmt). Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale Methode), Post-Ovulationsmethoden und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
   • Weibliche bilaterale Tubenligatur, weibliche Sterilisation (chirurgische bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder totale Hysterektomie mindestens sechs Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur dann, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch Nachuntersuchung der Hormonspiegel bestätigt wurde.
   • Männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Teilnehmerinnen an der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diese Teilnehmerin sein.
   • Verwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder andere Formen der hormonellen Verhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1%), beispielsweise Hormon-Vaginalring oder transdermale hormonelle Verhütung.

   Im Falle der Verwendung oraler Kontrazeptiva sollten Frauen mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung stabil mit derselben Pille gewesen sein.

   Verhütungsmittel sollten gemäß den lokal zugelassenen Verschreibungsinformationen der verabreichten Begleitmedikamente verwendet werden.

   Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z.B. altersentsprechende Anamnese vasomotorischer Symptome) hatten. Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn • sie postmenopausal sind oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt eine Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn ihr Fortpflanzungsstatus durch Nachuntersuchung der Hormonspiegel bestätigt wurde. Wenn lokale Vorschriften von den oben aufgeführten Verhütungsmethoden zur Schwangerschaftsverhütung abweichen, gelten lokale Vorschriften und werden in der Einwilligungserklärung (ICF) beschrieben.

   Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, während des Geschlechtsverkehrs mit einer Frau im gebärfähigen Alter während der Einnahme der Studienbehandlung Barrierekondome zu verwenden. Da die alleinige Verwendung von Kondomen eine berichtete Versagensrate von über 1% pro Jahr aufweist, wird empfohlen, dass weibliche Partner männlicher Studienteilnehmer eine zweite Methode der Geburtenkontrolle verwenden.

   Weltweit sollten Verhütungsmittel für alle sexuell aktiven Männer gemäß den lokal zugelassenen Verschreibungsinformationen der verabreichten Begleitmedikamente verwendet werdenSchwangerschaft oder Stillzeit;

3. Anamnese schwerer Immunsuppression, positive Serologie für HIV oder positives HBsAg
4. Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Einschluss- & Randomisierungsbesuch erforderte
5. Kontraindikation oder Überempfindlichkeit gegen Secukinumab, TNF-Inhibitoren oder Tocilizumab, Kortikosteroide, TB-Prophylaxe-Behandlung oder gegen einen ihrer Hilfsstoffe. Für Kontraindikationen im Zusammenhang mit den Standardtherapiemedikamenten siehe die Zusammenfassung der jeweiligen Produktmerkmale (SmPC) siehe EMA-Links (7.1.2)
6. Lebendimpfstoffe innerhalb von 3 Monaten vor dem Einschluss erhalten
7. Indikation zur Einleitung von Infliximab, Adalimumab, Tocilizumab, Secukinumab für eine andere aktive Erkrankung als Takayasu-Arteriitis (beibehalten)

8. Verwendung der folgenden systemischen Behandlungen während der angegebenen Zeiträume

   1. Behandlung mit biologischer Therapie Secukinumab innerhalb von 3 Monaten vor dem Einschluss- & Randomisierungsbesuch
   2. Behandlung mit systemischen Alkylierungsmitteln innerhalb von 3 Monaten vor dem Einschluss- & Randomisierungsbesuch (z.B. Cyclophosphamid, Chlorambucil)

9. Vorliegen einer der folgenden andauernden und unter Behandlung befindlichen Krankheitsprozesse (Vaskulitis und Autoimmunerkrankungen):

   Mikroskopische Polyangiitis

   • Granulomatose mit Polyangiitis Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis
   • Polyarteriitis nodosa o Cogan-Syndrom
   • Morbus Behçet
   • Kawasaki-Krankheit
   • Atypische mykobakterielle Infektionen
   • Tiefe Pilzinfektionen o Lymphom, lymphomatoide Granulomatose oder andere Art von Malignität, die Vaskulitis nachahmt o Kryoglobulinämische Vaskulitis
   • Systemischer Lupus erythematodes
   • Rheumatoide Arthritis o Gemischte Bindegewebserkrankung oder jedes Überlapp-Autoimmunsyndrom
   • Bekannte konstitutionelle Immundefizienz
10. Anamnese von Malignität in den letzten 5 Jahren (außer adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut)
11. Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²)

12. Anamnese klinisch signifikanter Lebererkrankung oder Leberschädigung, angezeigt durch abnorme Leberfunktionstests wie Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase (ALP) oder Serum-Bilirubin. Der Prüfer sollte sich an folgenden Kriterien orientieren:

    1. SGOT (AST) und SGPT (ALT) dürfen das 3-fache der oberen Normgrenze (ULN) nicht überschreiten. Ein einzelner erhöhter Parameter bis einschließlich 3-facher ULN sollte so bald wie möglich und in jedem Fall mindestens vor der Randomisierung erneut überprüft werden, um Laborfehler auszuschließen.
    2. Alkalische Phosphatase darf das 4-fache der ULN nicht überschreiten. Eine Erhöhung bis einschließlich 4-facher ULN sollte so bald wie möglich und in jedem Fall mindestens vor der Randomisierung erneut überprüft werden, um Laborfehler auszuschließen.
    3. Gesamtbilirubin darf das 4-fache der ULN nicht überschreiten. Wenn die Gesamtbilirubinkonzentration über das 4-fache der ULN erhöht ist, sollte Gesamtbilirubin in direktes und indirekt reagierendes Bilirubin differenziert werden

13. Blutbildanomalie:

    1. Thrombozytenzahl < 50 x 10³/mm³
    2. Neutropenie < 1000/mm³
    3. Hämoglobin < 8 g/dl