Studio interventistico prospettico, bayesiano, randomizzato, controllato, in aperto, a gruppi paralleli, di Fase II che valuta l'efficacia e la sicurezza di Secukinumab in pazienti con arterite di Takayasu grave attiva (STARS)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti ≥15 anni
2. Consenso informato firmato
3. Affiliazione al sistema nazionale di sicurezza sociale francese.
4. Misure contraccettive adeguate ed efficaci basate sull'aggiornamento delle raccomandazioni CTFG versione 1.1 del 21-set-2020
5. Per le donne in età fertile, test di gravidanza sierico o urinario negativo.
6. Diagnosi di TAK basata sui criteri dell'American College of Rheumatology/EULAR 2022 e/o sui criteri di Ishikawa modificati da Sharma (Appendice 1) per pazienti di età ≥ 18 anni e basata sui criteri PRINTO/EULAR/PReS per pazienti di età compresa tra 15 e 17 anni
7. TAK attiva definita da un punteggio National Institutes of Health [NIH] >1 negli ultimi 2 mesi (Appendice 2)

8. TAK grave, definita come malattia refrattaria/recidivante o dalla presenza di coinvolgimento arterioso grave al basale.

   1. malattia refrattaria/recidivante è definita come la ricorrenza o persistenza dell'attività della vasculite confermata da un medico specialista nonostante una riduzione adeguata dei corticosteroidi (cioè, incapacità di ridurre i corticosteroidi al di sotto di 1 mg/kg/giorno entro 1 mese a causa dell'attività della malattia, o incapacità di ridurre i corticosteroidi al di sotto di 10 mg/giorno entro 6 mesi, o incapacità di interrompere i corticosteroidi dopo 1 anno di trattamento, o recidiva della malattia durante/dopo la graduale riduzione della terapia con corticosteroidi) e/o trattamento immunosoppressivo (es. azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, leflunomide)
   2. Coinvolgimento arterioso grave è definito dalla presenza di ictus, retinopatia, stenosi dell'arteria coronaria, stenosi dell'arteria polmonare, stenosi delle arterie mesenteriche o del tronco celiaco, stenosi dell'arteria renale o ischemia degli arti al basale.
9. I pazienti devono essere idonei a ricevere prednisone (o equivalente) 10-50 mg giornalieri al basale. I corticosteroidi orali devono essere a una dose stabile per almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco dello studio al Giorno 0.
10. Assenza di infezioni croniche attive. I pazienti con test TB positivo possono partecipare allo studio se ulteriori accertamenti (secondo la pratica/linee guida locali) stabiliscono conclusivamente che il paziente non ha evidenza di tubercolosi attiva. Se il risultato del test è indeterminato, lo sperimentatore può ripetere il test una volta o può procedere direttamente a eseguire gli accertamenti per la TB come da procedura locale. Se viene stabilita la presenza di tubercolosi latente, il trattamento secondo le linee guida del paese locale deve essere iniziato prima della randomizzazione

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di rispettare le linee guida dello studio o fornire il consenso informato

2. Donne in gravidanza o in allattamento (lattazione), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino alla fine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG).

   Donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di rimanere incinte, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'assunzione del trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco sperimentale. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

   • Astinenza totale (quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante). L'astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico), i metodi post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.
   • Legatura bilaterale delle tube femminile, sterilizzazione femminile (aver subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o isterectomia totale almeno sei settimane prima dell'assunzione del trattamento dello studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione dei livelli ormonali di follow-up.
   • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le partecipanti femminili allo studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quella partecipante.
   • Uso di metodi contraccettivi ormonali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS), o altre forme di contraccezione ormonale che abbiano efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.

   In caso di uso di contraccezione orale, le donne dovrebbero essere state stabili sulla stessa pillola per almeno 3 mesi prima dell'assunzione del trattamento dello studio.

   La contraccezione dovrebbe essere utilizzata in conformità con le informazioni di prescrizione localmente approvate dei farmaci concomitanti somministrati.

   Le donne sono considerate in post-menopausa se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età). Le donne sono considerate non in età fertile se • sono in post-menopausa o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione dei livelli ormonali di follow-up, è considerata non in età fertile. Se i regolamenti locali deviano dai metodi contraccettivi sopra elencati per prevenire la gravidanza, si applicano i regolamenti locali e saranno descritti nel modulo di consenso informato (ICF).

   Maschi sessualmente attivi, a meno che non accettino di utilizzare la protezione di barriera durante i rapporti sessuali con una donna in età fertile, durante l'assunzione del trattamento dello studio. Poiché l'uso del solo preservativo ha un tasso di fallimento riportato superiore all'1% all'anno, si raccomanda che le partner femminili dei partecipanti maschi allo studio utilizzino un secondo metodo di controllo delle nascite.

   A livello globale, per tutti i maschi sessualmente attivi, la contraccezione dovrebbe essere utilizzata in conformità con le informazioni di prescrizione localmente approvate dei farmaci concomitanti somministrati. Gravidanza o allattamento;

3. Storia di grave immunodepressione, sierologia positiva per HIV o HBsAg positivo
4. Infezione che richiede trattamento con antibiotici per via endovenosa entro 2 settimane prima della visita di inclusione e randomizzazione
5. Controindicazione o ipersensibilità a Secukinumab, inibitori del TNF o tocilizumab, corticosteroidi, trattamento profilattico per la TB o a qualsiasi loro eccipiente. Per le controindicazioni relative ai farmaci di cura standard fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC) di ciascuno, fare riferimento ai link EMA (7.1.2)
6. Aver ricevuto vaccini vivi entro 3 mesi prima dell'inclusione
7. Indicazione a iniziare infliximab, adalimumab, tocilizumab, secukinumab per un'altra malattia attiva diversa dall'arterite di Takayasu (mantenuta)

8. Uso dei seguenti trattamenti sistemici durante i periodi specificati

   1. Trattamento con terapia biologica secukinumab, entro 3 mesi prima della visita di inclusione e randomizzazione
   2. Trattamento con qualsiasi agente alchilante sistemico entro 3 mesi prima della visita di inclusione e randomizzazione (es. ciclofosfamide, clorambucile)

9. Presenza di uno qualsiasi dei seguenti processi patologici in corso e in trattamento (vasculiti e malattie autoimmuni):

   Poliangioite microscopica

   • Granulomatosi con poliangioite Granulomatosi eosinofila con poliangioite
   • Poliarterite nodosa o Sindrome di Cogan
   • Malattia di Behçet
   • Malattia di Kawasaki
   • Infezioni da micobatteri atipici
   • Infezioni fungine profonde o Linfoma, granulomatosi linfomatoide o altro tipo di malignità che mima la vasculite o Vasculite crioglobulinemica
   • Lupus eritematoso sistemico
   • Artrite reumatoide o Malattia mista del tessuto connettivo o qualsiasi sindrome autoimmune da sovrapposizione
   • Immunodeficienza costituzionale nota
10. Storia di malignità negli ultimi 5 anni (eccetto carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle adeguatamente trattato)
11. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min/1.73 m²)

12. Storia di malattia epatica clinicamente significativa o danno epatico come indicato da test di funzionalità epatica anormali come Aspartato Aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina sierica. Lo sperimentatore dovrebbe essere guidato dai seguenti criteri:

    1. SGOT (AST) e SGPT (ALT) non devono superare 3 volte il limite superiore del normale (ULN). Un singolo parametro elevato fino a e incluso 3 volte ULN dovrebbe essere ricontrollato ancora una volta il prima possibile, e in tutti i casi, almeno prima della randomizzazione, per escludere un errore di laboratorio.
    2. La fosfatasi alcalina non deve superare 4 volte ULN. Un aumento fino a e incluso 4 volte ULN dovrebbe essere ricontrollato ancora una volta il prima possibile, e in tutti i casi, almeno prima della randomizzazione, per escludere un errore di laboratorio.
    3. La bilirubina totale non deve superare 4 volte ULN. Se la concentrazione di bilirubina totale è aumentata sopra 4 volte ULN, la bilirubina totale dovrebbe essere differenziata in bilirubina diretta e indiretta

13. Anomalia dell'emocromo:

    1. Piastrine < 50 x 10³/mm³
    2. Neutropenia < 1000/mm³
    3. Emoglobina < 8 g/dl