Prospectieve, Bayesiaanse, Gerandomiseerde, Gecontroleerde, Open-label, Parallelgroep, Fase II interventionele studie naar de werkzaamheid en veiligheid van Secukinumab bij actieve ernstige Takayasu-patiënten (STARS)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten ≥15 jaar
2. Ondertekende geïnformeerde toestemming
3. Aansluiting bij het Franse nationale sociale zekerheidsstelsel.
4. Adequate en effectieve anticonceptiemaatregelen gebaseerd op CTFG-update van aanbevelingen versie 1.1 gedateerd 21-sep-2020
5. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, een negatieve serum- of urinetest op zwangerschap.
6. Diagnose van TAK gebaseerd op de 2022 American College of Rheumatology/EULAR en/of Ishikawa-criteria gewijzigd door Sharma (Bijlage 1) voor patiënten met leeftijd ≥ 18 jaar en gebaseerd op de PRINTO/EULAR/PReS-criteria voor patiënten met leeftijd tussen 15 en 17 jaar
7. Actieve TAK gedefinieerd door een National Institutes of Health [NIH]-score >1 in de afgelopen 2 maanden (Bijlage 2)

8. Ernstige TAK, gedefinieerd als refractaire/recidiverende ziekte of door de aanwezigheid van ernstige arteriële betrokkenheid bij baseline.

   1. Refractaire/recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als het terugkeren of aanhouden van vasculitisactiviteit bevestigd door een gespecialiseerde arts ondanks adequate afbouw van corticosteroïden (d.w.z. onvermogen om corticosteroïden af te bouwen tot onder 1 mg/kg/dag binnen 1 maand vanwege ziekteactiviteit, of onvermogen om corticosteroïden af te bouwen tot onder 10 mg/dag binnen 6 maanden, of onvermogen om corticosteroïden te stoppen na 1 jaar behandeling, of terugval van de ziekte tijdens/na geleidelijke afname van corticosteroïdentherapie) en/of immunosuppressieve behandeling (bijv. azathioprine, methotrexaat, mycofenolaat mofetil, leflunomide)
   2. Ernstige arteriële betrokkenheid wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van beroerte, retinopathie, coronaire arteriestenose, pulmonale arteriestenose, mesenteriale arteriën of coeliacus truncus stenose, nierslagaderstenose of ledemaatischemie bij baseline.
9. Patiënten moeten in aanmerking komen om prednison (of equivalent) 10-50 mg dagelijks bij baseline te ontvangen. Orale corticosteroïden moeten gedurende ten minste 2 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op Dag 0 een stabiele dosering hebben.
10. Afwezigheid van chronische actieve infecties. Patiënten met een positieve TB-test kunnen deelnemen aan de studie als verder onderzoek (volgens lokale praktijk/richtlijnen) overtuigend aantoont dat de patiënt geen aanwijzingen heeft voor actieve tuberculose. Als het testresultaat onbepaald is, mag de onderzoeker de test eenmaal herhalen of direct overgaan tot het uitvoeren van het TB-onderzoek volgens de lokale procedure. Als de aanwezigheid van latente tuberculose is vastgesteld, moet behandeling volgens lokale landelijke richtlijnen worden gestart vóór randomisatie

Exclusiecriteria:

1. Onvermogen om zich te houden aan de studie richtlijnen of geïnformeerde toestemming te verlenen

2. Zwangere of zogende (lacterende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het beëindigen van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humane choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest.

   Vrouwen met kinderwens (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij zij zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van de onderzoeksbehandeling en gedurende 6 maanden na het stoppen van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten:

   • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer). Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptotherma), post-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
   • Vrouwelijke bilaterale tubaligatie, vrouwelijke sterilisatie (heeft chirurgische bilaterale ovariëctomie ondergaan met of zonder hysterectomie) of totale hysterectomie ten minste zes weken voor het starten van de onderzoeksbehandeling. In het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelbepaling.
   • Mannelijke sterilisatie (ten minste 6 maanden voorafgaand aan screening). Voor vrouwelijke deelnemers aan de studie moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die deelnemer zijn.
   • Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie met vergelijkbare effectiviteit (falenpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.

   In het geval van gebruik van orale anticonceptie moeten vrouwen gedurende minimaal 3 maanden voor het starten van de onderzoeksbehandeling stabiel zijn op dezelfde pil.

   Anticonceptie moet worden gebruikt in overeenstemming met de lokaal goedgekeurde voorschrijfinformatie van toegediende gelijktijdige medicatie.

   Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een passend klinisch profiel (bijv. leeftijdsgeschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen). Vrouwen worden beschouwd als niet-vruchtbaar als • ze postmenopauzaal zijn of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale tubaligatie ten minste zes weken geleden hebben ondergaan. In het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelbepaling, wordt zij beschouwd als niet-vruchtbaar. Als lokale voorschriften afwijken van de hierboven genoemde anticonceptiemethoden om zwangerschap te voorkomen, zijn lokale voorschriften van toepassing en worden deze beschreven in het geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF).

   Seksueel actieve mannen, tenzij zij ermee instemmen om barrièrebescherming te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap met een vrouw met kinderwens, tijdens het gebruik van de onderzoeksbehandeling. Aangezien alleen condoomgebruik een gerapporteerd faalpercentage heeft van meer dan 1% per jaar, wordt aanbevolen dat vrouwelijke partners van mannelijke studiedeelnemers een tweede anticonceptiemethode gebruiken.

   Wereldwijd moet voor alle seksueel actieve mannen anticonceptie worden gebruikt in overeenstemming met de lokaal goedgekeurde voorschrijfinformatie van toegediende gelijktijdige medicatieZwangerschap of borstvoeding;

3. Voorgeschiedenis van ernstige immunosuppressie, positieve serologie voor HIV of positieve HBsAg
4. Infectie die behandeling met intraveneuze antibiotica vereist binnen 2 weken voorafgaand aan het inclusie- en randomisatiebezoek
5. Contra-indicatie of overgevoeligheid voor Secukinumab, TNF-remmers of tocilizumab, corticosteroïden, TB-profylactische behandeling of voor een van hun hulpstoffen. Voor contra-indicaties gerelateerd aan de standaardzorgmedicatie, zie de samenvatting van elk productkenmerk (SmPC) zie EMA-links (7.1.2)
6. Levende vaccins hebben ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan inclusie
7. Indicatie om infliximab, adalimumab, tocilizumab, secukinumab te starten voor een andere actieve ziekte dan Takayasu arteritis (behouden)

8. Gebruik van de volgende systemische behandelingen gedurende de gespecificeerde periodes

   1. Behandeling met biologische therapie secukinumab, binnen 3 maanden voorafgaand aan het inclusie- en randomisatiebezoek
   2. Behandeling met systemische alkylerende middelen binnen 3 maanden voorafgaand aan het inclusie- en randomisatiebezoek (bijv. cyclofosfamide, chloorambucil)

9. Aanwezigheid van een van de volgende lopende en onder behandeling zijnde ziekteprocessen (vasculitis en auto-immuunziekten):

   Microscopische polyangiitis

   • Granulomatose met polyangiitis Eosinofiele granulomatose met polyangiitis
   • Polyarteritis nodosa o Cogan-syndroom
   • Ziekte van Behçet
   • Ziekte van Kawasaki
   • Atypische mycobacteriële infecties
   • Diepe schimmelinfecties o Lymfoom, lymfomatoïde granulomatose, of ander type maligniteit dat vasculitis nabootst o Cryoglobulinemische vasculitis
   • Systemische lupus erythematosus
   • Reumatoïde artritis o Gemengde bindweefselziekte of enig overlap auto-immuunsyndroom
   • Bekende constitutieve immunodeficiëntie
10. Voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid)
11. Ernstig nierfalen (creatinineklaring <30 mL/min/1.73 m²)

12. Voorgeschiedenis van klinisch significante leverziekte of leverschade zoals aangegeven door abnormale leverfunctietesten zoals Aspartaat Aminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase (ALP) of serum bilirubine. De onderzoeker moet zich laten leiden door de volgende criteria:

    1. SGOT (AST) en SGPT (ALT) mogen niet hoger zijn dan 3 × de bovengrens van normaal (ULN). Een enkele verhoogde parameter tot en met 3 × ULN moet nog een keer zo snel mogelijk worden gecontroleerd, en in alle gevallen ten minste vóór randomisatie, om laboratoriumfouten uit te sluiten.
    2. Alkalische fosfatase mag niet hoger zijn dan 4 × ULN. Een verhoging tot en met 4 × ULN moet nog een keer zo snel mogelijk worden gecontroleerd, en in alle gevallen ten minste vóór randomisatie, om laboratoriumfouten uit te sluiten.
    3. Totaal bilirubine mag niet hoger zijn dan 4 × ULN. Als de totale bilirubineconcentratie verhoogd is boven 4 × ULN, moet totaal bilirubine worden gedifferentieerd in direct en indirect reagerend bilirubine

13. Bloedtellingafwijking:

    1. Bloedplaatjesaantal < 50 × 10³/mm³
    2. Neutropenie < 1000/mm³
    3. Hemoglobine < 8 g/dL