Prospektiv, bayesiansk, randomisert, kontrollert, åpen-merket, parallellgruppe, fase II intervensjonsstudie som evaluerer effekt og sikkerhet av Secukinumab hos pasienter med aktiv alvorlig Takayasu-artritt (STARS)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter ≥15 år
2. Signert informert samtykke
3. Tilknytning til det franske nasjonale trygdesystemet
4. Tilstrekkelige og effektive prevensjonsmetoder basert på CTFG-oppdatering av anbefalinger versjon 1.1 datert 21. september 2020
5. For kvinner i fruktbar alder, en negativ serum- eller urinsvangerskapstest
6. Diagnose av TAK basert på 2022 American College of Rheumatology/EULAR og/eller Ishikawa-kriterier modifisert av Sharma (vedlegg 1) for pasienter med alder ≥ 18 år og basert på PRINTO/EULAR/PReS-kriterier for pasienter med alder mellom 15 og 17 år
7. Aktiv TAK definert av en National Institutes of Health [NIH]-score >1 de siste 2 månedene (vedlegg 2)

8. Alvorlig TAK, definert som enten refraktær/relapserende sykdom eller ved tilstedeværelse av alvorlig arteriell involvering ved baseline

   1. Refraktær/relapserende sykdom er definert som tilbakefall eller vedvarende aktivitet av vaskulitt bekreftet av en spesialist lege til tross for tilstrekkelig nedtrapping av kortikosteroider (dvs. manglende evne til å trappe ned kortikosteroider under 1 mg/kg/dag innen 1 måned på grunn av sykdomsaktivitet, eller manglende evne til å trappe ned kortikosteroider under 10 mg/dag innen 6 måneder, eller manglende evne til å avslutte kortikosteroider etter 1 års behandling, eller tilbakefall av sykdom under/etter gradvis reduksjon av kortikosteroidbehandling) og/eller immunosuppressiv behandling (f.eks. azathioprin, metotreksat, mykofenolatmofetil, leflunomid)
   2. Alvorlig arteriell involvering er definert ved tilstedeværelse av slag, retinopati, koronar arteriestenose, lungearteriestenose, mesenteriske arterier eller truncus coeliacus-stenose, nyrearteriestenose eller ekstremitetsisemi ved baseline
9. Pasienter må være kvalifisert for å motta prednisolon (eller ekvivalent) 10–50 mg daglig ved baseline. Orale kortikosteroider må være på stabil dose i minst 2 uker før første administrasjon av studiemedikament på dag 0
10. Fravær av kroniske aktive infeksjoner. Pasienter med positiv TB-test kan delta i studien hvis videre utredning (i henhold til lokal praksis/retningslinjer) entydig fastslår at pasienten ikke har tegn på aktiv tuberkulose. Hvis testresultatet er uavklart, kan forskeren gjenta testen én gang eller kan gå direkte til å utføre utredningen for TB i henhold til lokal prosedyre. Hvis tilstedeværelse av latent tuberkulose er påvist, må behandling i henhold til lokale landsretningslinjer startes før randomisering

Eksklusjonskriterier:

1. Manglende evne til å følge studieretningslinjer eller gi informert samtykke

2. Gravide eller ammende (diende) kvinner, hvor graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og til svangerskapets avslutning, bekreftet med positivt human koriongonadotropin (hCG)-laboratorietest. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP), definert som alle kvinner som fysiologisk er i stand til å bli gravid, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder mens de tar studiemedikament og i 6 måneder etter avslutning av forsøksmedikament. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

   • Total avholdenhet (når dette er i tråd med deltakerens foretrukne og vanlige livsstil). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk metode), post-ovulasjonsmetoder og uttrekkingsmetode er ikke akseptable prevensjonsmetoder
   • Bilateralt tubaligatur hos kvinne, kvinnelig sterilisering (har gjennomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller total hysterektomi minst seks uker før studiemedikamentinntak. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåer
   • Mannlig sterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige deltakere i studien, skal den vasektomerte mannlige partneren være den eneste partneren for den deltakeren
   • Bruk av orale (østrogen og progesteron), injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en spiral (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon med sammenlignbar effektivitet (feilrate < 1 %), for eksempel hormonell vaginalring eller transdermal hormonell prevensjon

   Ved bruk av orale prevensjonsmidler bør kvinner ha vært stabil på samme pille i minst 3 måneder før studiemedikamentinntak. Prevensjon bør brukes i samsvar med lokalt godkjent forskrivningsinformasjon for samtidige medikamenter som administreres. Kvinner anses som postmenopausale hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med et passende klinisk profil (f.eks. alderspassende historie med vasomotoriske symptomer). Kvinner anses som ikke i fruktbar alder hvis de er postmenopausale eller har gjennomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubaligatur for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåer, anses hun som ikke i fruktbar alder. Hvis lokale forskrifter avviker fra prevensjonsmetodene listet ovenfor for å forhindre graviditet, gjelder lokale forskrifter og vil bli beskrevet i informert samtykkeskjema (ICF). Seksuelt aktive menn, med mindre de samtykker til å bruke barrieresikring under samleie med en kvinne i fruktbar alder, mens de tar studiemedikament. Siden kondombruk alene har en rapportert feilrate som overstiger 1 % per år, anbefales det at kvinnelige partnere av mannlige studiedeltakere bruker en annen prevensjonsmetode. Globalt, for alle seksuelt aktive menn, bør prevensjon brukes i samsvar med den lokalt godkjente forskrivningsinformasjonen for samtidige medikamenter som administreres. Graviditet eller amming

3. Historie med alvorlig immunsuppresjon, positiv serologi for HIV eller positiv HBsAg
4. Infeksjon som krever behandling med intravenøse antibiotika innen 2 uker før inklusjons- og randomiseringsbesøket
5. Kontraindikasjon eller overfølsomhet for Secukinumab, TNF-hemmere eller tocilizumab, kortikosteroider, TB-profilaktisk behandling eller til noen av deres hjelpestoffer. For kontraindikasjoner relatert til standardbehandlingsmedikamenter, se sammendraget av hvert produktkarakteristikk (SmPC) se EMA-lenker (7.1.2)
6. Har mottatt levende vaksiner innen 3 måneder før inklusjon
7. Indikasjon for å starte infliximab, adalimumab, tocilizumab, secukinumab for en annen aktiv sykdom enn Takayasu arteritt (beholdt)

8. Bruk av følgende systemiske behandlinger i de spesifiserte periodene

   1. Behandling med biologisk terapi secukinumab innen 3 måneder før inklusjons- og randomiseringsbesøket
   2. Behandling med systemiske alkylerende midler innen 3 måneder før inklusjons- og randomiseringsbesøket (f.eks. syklofosfamid, klorambucil)

9. Tilstedeværelse av noen av følgende pågående og under behandling sykdomsprosesser (vaskulitt og autoimmun sykdom):

   Mikroskopisk polyangiitt

   • Granulomatose med polyangiitt Eosinofil granulomatose med polyangiitt
   • Polyarteritis nodosa eller Cogan's syndrom
   • Behcets sykdom
   • Kawasakis sykdom
   • Atypiske mykobakterielle infeksjoner
   • Dype soppinfeksjoner eller lymfom, lymfomatoid granulomatose, eller annen type malignitet som etterligner vaskulitt eller kryoglobulinemisk vaskulitt
   • Systemisk lupus erythematosus
   • Revmatoid artritt eller blandet bindevevssykdom eller ethvert overlappende autoimmunsyndrom
   • Kjent konstitusjonell immundefekt
10. Historie med malignitet de siste 5 årene (unntatt adekvat behandlet basal- eller spinocellulært karcinom i huden)
11. Alvorlig nyresvikt (kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m²)

12. Historie med klinisk signifikant leversykdom eller leverskade indikert ved unormale leverfunksjonstester som aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP) eller serum bilirubin. Forskeren bør styres av følgende kriterier:

    1. SGOT (AST) og SGPT (ALT) kan ikke overstige 3 × øvre grense for normal (ULN). En enkelt parameter økt opp til og med 3 × ULN bør kontrolleres en gang til så snart som mulig, og i alle fall minst før randomisering, for å utelukke laboratoriefeil
    2. Alkalisk fosfatase kan ikke overstige 4 × ULN. En økning opp til og med 4 × ULN bør kontrolleres en gang til så snart som mulig, og i alle fall minst før randomisering, for å utelukke laboratoriefeil
    3. Totalt bilirubin kan ikke overstige 4 × ULN. Hvis total bilirubinkonsentrasjonen økes over 4 × ULN, bør total bilirubin differensieres i direkte og indirekte reagerende bilirubin

13. Blodtelleavvik:

    1. Plateletteller < 50 × 10³/mm³
    2. Neutropeni < 1000/mm³
    3. Hemoglobin < 8 g/dl