Prospektiv, bayesiansk, randomiseret, kontrolleret, åben, parallel-gruppe, fase II interventionsstudie til evaluering af effekt og sikkerhed af Secukinumab hos patienter med aktiv alvorlig Takayasu (STARS)

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≥15 år
2. Underskrevet informeret samtykke
3. Tilknytning til det franske nationale sociale sikringssystem.
4. Tilstrækkelige og effektive præventionsforanstaltninger baseret på CTFG-opdatering af anbefalinger version 1.1 dateret 21-sep-2020
5. For kvinder i den fødedygtige alder, en negativ serum- eller urinsvangerskabstest.
6. Diagnose af TAK baseret på 2022 American College of Rheumatology/EULAR og/eller Ishikawa-kriterier modificeret af Sharma (Bilag 1) for patienter med alder ≥ 18 år og baseret på PRINTO/EULAR/PReS-kriterier for patienter med alder mellem 15 og 17 år
7. Aktiv TAK defineret ved en National Institutes of Health [NIH]-score >1 inden for de seneste 2 måneder (Bilag 2)

8. Svær TAK, defineret som enten refraktær/recidiverende sygdom eller ved tilstedeværelse af svær arteriel involvering ved baseline.

   1. refraktær/recidiverende sygdom defineres som tilbagefald eller fortsat aktivitet af vaskulitis bekræftet af en specialiseret læge trods adækvat kortikosteroidnedtrapning (dvs. manglende evne til at reducere kortikosteroider under 1mg/kg/dag inden for 1 måned på grund af sygdomsaktivitet, eller manglende evne til at reducere kortikosteroider under 10mg/dag inden for 6 måneder, eller manglende evne til at stoppe kortikosteroider efter 1 års behandling, eller tilbagefald af sygdom under/efter gradvis nedtrapning af kortikosteroidbehandling) og/eller immunsuppressiv behandling (f.eks. azathioprin, methotrexat, mycophenolat mofetil, leflunomid)
   2. Svær arteriel involvering defineres ved tilstedeværelse af slagtilfælde, retinopati, koronararteriestenose, lungearteriestenose, mesenteriske arterier eller truncus coeliacus-stenose, nyrearteriestenose eller ekstremitetsiskæmi ved baseline.
9. Patienter skal være i stand til at modtage prednison (eller ækvivalent) 10-50 mg dagligt ved baseline. Orale kortikosteroider skal være i en stabil dosis i mindst 2 uger før den første administration af undersøgelsesmedicinen på dag 0.
10. Fravær af kroniske aktive infektioner. Patienter med en positiv TB-test kan deltage i undersøgelsen, hvis yderligere udredning (i henhold til lokal praksis/retningslinjer) endeligt fastslår, at patienten ikke har tegn på aktiv tuberkulose. Hvis testresultatet er ubestemt, kan undersøgeren gentage testen én gang eller kan fortsætte direkte til at udføre udredningen for TB i henhold til lokal procedure. Hvis latent tuberkulose konstateres, skal behandling i henhold til lokale landsretningslinjer påbegyndes før randomisering

Eksklusionskriterier:

1. Manglende evne til at overholde undersøgelsesretningslinjer eller give informeret samtykke

2. Gravide eller ammende (diegivende) kvinder, hvor graviditet defineres som tilstanden for en kvinde efter undfangelse og indtil graviditetens afslutning, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest.

   Kvinder med fødepotentiale (WOCBP), defineret som alle kvinder fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de anvender meget effektive præventionsmetoder, mens de tager undersøgelsesbehandling og i 6 måneder efter stop af undersøgelsesmedicin. Meget effektive præventionsmetoder inkluderer:

   • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermal), post-ægløsningsmetoder) og coitus interruptus er ikke acceptable præventionsmetoder.
   • Kvindelig bilateral tubaligatur, kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi) eller total hysterektomi mindst seks uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Ved oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
   • Mandlig sterilisering (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige deltagere i undersøgelsen, skal den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende deltager.
   • Brug af orale (østrogen og progesteron), injicerede eller implantérbare hormonelle præventionsmetoder eller placering af et intrauterint præventionsmiddel (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonprævention med sammenlignelig effektivitet (fiaskorate < 1%), for eksempel hormonel vaginalring eller transdermal hormonkontraception.

   Ved brug af oral prævention, skal kvinder have været stabile på den samme pille i mindst 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

   Prævention skal anvendes i overensstemmelse med lokalt godkendt foreskrivningsinformation for samtidig administrerede lægemidler.

   Kvinder betragtes som postmenopausale, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med et passende klinisk profil (f.eks. alderspassende historie med vasomotoriske symptomer). Kvinder betragtes som ikke-fødedygtige, hvis • de er postmenopausale eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubaligatur for mindst seks uger siden. Ved oophorektomi alene, betragtes kvinden kun som ikke-fødedygtig, når hendes reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering. Hvis lokale regler afviger fra de ovenfor anførte præventionsmetoder for at forhindre graviditet, gælder lokale regler og vil blive beskrevet i det informerede samtykkeformular (ICF).

   Seksuelt aktive mænd, medmindre de accepterer at anvende barrieresikring under samleje med en kvinde med fødepotentiale, mens de tager undersøgelsesbehandling. Da kondombrug alene har en rapporteret fiaskorate på over 1% om året, anbefales det, at kvindelige partnere til mandlige undersøgelsesdeltagere anvender en anden fødselskontrolmetode.

   Globalt, for alle seksuelt aktive mænd, skal prævention anvendes i overensstemmelse med den lokalt godkendte foreskrivningsinformation for samtidig administrerede lægemidler Graviditet eller amning;

3. Historie med svær immunsuppression, positiv serologi for HIV eller positiv HBsAg
4. Infektion, der kræver behandling med intravenøse antibiotika inden for 2 uger før inklusions- og randomiseringsbesøget
5. Kontraindikation eller overfølsomhed over for Secukinumab, TNF-hæmmere eller tocilizumab, kortikosteroider, TB-profylaktisk behandling eller over for nogen af deres hjælpestoffer. For kontraindikationer relateret til standardbehandlingsmedicin, henvises til resuméet af hvert produktresumé (SmPC) henvises til EMA-links (7.1.2)
6. Har modtaget levende vacciner inden for 3 måneder før inklusion
7. Indikation til at påbegynde infliximab, adalimumab, tocilizumab, secukinumab for en anden aktiv sygdom end Takayasu arteritis (beholdt)

8. Brug af følgende systemiske behandlinger i de angivne perioder

   1. Behandling med biologisk terapi secukinumab inden for 3 måneder før inklusions- og randomiseringsbesøget
   2. Behandling med systemiske alkylerende midler inden for 3 måneder før inklusions- og randomiseringsbesøget (f.eks. cyclophosphamid, chlorambucil)

9. Tilstedeværelse af en af følgende igangværende og under behandling sygdomsprocesser (vaskulitis og autoimmun sygdom):

   Mikroskopisk polyangiitis

   • Granulomatose med polyangiitis Eosinofil granulomatose med polyangiitis
   • Polyarteritis nodosa o Cogan's syndrom
   • Behcets sygdom
   • Kawasakis sygdom
   • Atypiske mykobakterielle infektioner
   • Dybe svampeinfektioner o Lymfom, lymfomatoid granulomatose eller anden type malignitet, der efterligner vaskulitis o Kryoglobulinæmisk vaskulitis
   • Systemisk lupus erythematosus
   • Reumatoid arthritis o Blandet bindevævssygdom eller ethvert overlap autoimmun syndrom
   • Kendt konstitutionel immundefekt
10. Historie med malignitet i de sidste 5 år (undtagen adækvat behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden)
11. Svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30mL/min/1.73m2)

12. Historie med klinisk signifikant leversygdom eller leverskade som angivet ved unormale leverfunktionstests såsom aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP) eller serum bilirubin. Undersøgeren skal ledes af følgende kriterier:

    1. SGOT (AST) og SGPT (ALT) må ikke overstige 3 × den øvre normale grænse (ULN). En enkelt parameter forhøjet op til og inklusive 3 × ULN skal kontrolleres én gang mere så snart som muligt, og i alle tilfælde, i hvert fald før randomisering, for at udelukke laboratoriefejl.
    2. Alkalisk fosfatase må ikke overstige 4 × ULN. En forhøjelse op til og inklusive 4 × ULN skal kontrolleres én gang mere så snart som muligt, og i alle tilfælde, i hvert fald før randomisering, for at udelukke laboratoriefejl.
    3. Total bilirubin må ikke overstige 4 × ULN. Hvis den totale bilirubinkoncentration er forhøjet over 4 × ULN, skal total bilirubin differentieres i direkte og indirekte reagerende bilirubin

13. Blodtælleabnormitet:

    1. Pladeantal < 50 x 10.3/mm3
    2. Neutropeni < 1000/mm3
    3. Hæmoglobin < 8 g/dl