Prospektywne, bayesowskie, randomizowane, kontrolowane, otwarte, równoległe, badanie interwencyjne II fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo sekukinumabu u pacjentów z aktywną ciężką postacią choroby Takayasu (STARS)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci w wieku ≥15 lat
2. Podpisana świadoma zgoda
3. Przynależność do francuskiego krajowego systemu zabezpieczenia społecznego.
4. Odpowiednie i skuteczne środki antykoncepcyjne zgodnie z aktualizacją zaleceń CTFG w wersji 1.1 z dnia 21 września 2020
5. Dla kobiet w wieku rozrodczym, negatywny test ciążowy z surowicy lub moczu.
6. Rozpoznanie TAK na podstawie kryteriów American College of Rheumatology/EULAR z 2022 i/lub kryteriów Ishikawa zmodyfikowanych przez Sharmę (Załącznik 1) dla pacjentów w wieku ≥18 lat oraz na podstawie kryteriów PRINTO/EULAR/PReS dla pacjentów w wieku od 15 do 17 lat
7. Aktywny TAK zdefiniowany jako wynik NIH >1 w ciągu ostatnich 2 miesięcy (Załącznik 2)

8. Poważny TAK, zdefiniowany jako choroba oporna/nawracająca lub obecność ciężkiego zajęcia tętnic w punkcie wyjściowym.

   1. choroba oporna/nawracająca jest definiowana jako nawrót lub utrzymywanie się aktywności zapalenia naczyń potwierdzonej przez lekarza specjalistę pomimo odpowiedniego zmniejszania dawki kortykosteroidów (tj. niemożność zmniejszenia dawki kortykosteroidów poniżej 1 mg/kg/dzień w ciągu 1 miesiąca z powodu aktywności choroby, lub niemożność zmniejszenia dawki kortykosteroidów poniżej 10 mg/dzień w ciągu 6 miesięcy, lub niemożność odstawienia kortykosteroidów po 1 roku leczenia, lub nawrót choroby podczas/po stopniowym zmniejszaniu leczenia kortykosteroidami) i/lub leczenia immunosupresyjnego (np. azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetylu, leflunomid)
   2. Ciężkie zajęcie tętnic jest definiowane jako obecność udaru, retinopatii, zwężenia tętnicy wieńcowej, zwężenia tętnicy płucnej, zwężenia tętnic krezkowych lub pnia trzewnego, zwężenia tętnicy nerkowej lub niedokrwienia kończyny w punkcie wyjściowym.
9. Pacjenci muszą kwalifikować się do przyjmowania prednizonu (lub ekwiwalentu) 10-50 mg dziennie w punkcie wyjściowym. Doustne kortykosteroidy muszą być stosowane w stabilnej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą podażą leku badawczego w Dniu 0.
10. Brak przewlekłych aktywnych infekcji. Pacjenci z dodatnim testem na gruźlicę mogą uczestniczyć w badaniu, jeśli dalsza diagnostyka (zgodnie z lokalną praktyką/wytycznymi) ostatecznie wykaże, że pacjent nie ma oznak aktywnej gruźlicy. Jeśli wynik testu jest niejednoznaczny, badacz może powtórzyć test raz lub może przystąpić bezpośrednio do wykonania diagnostyki w kierunku gruźlicy zgodnie z lokalną procedurą. Jeśli zostanie stwierdzona obecność utajonej gruźlicy, leczenie zgodnie z wytycznymi lokalnego kraju musi zostać rozpoczęte przed randomizacją

Kryteria wykluczenia:

1. Niezdolność do przestrzegania wytycznych badania lub udzielenia świadomej zgody

2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po poczęciu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim laboratoryjnym testem na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG).

   Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (WOCBP), zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas przyjmowania leczenia badawczego i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku badawczego. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

   • Całkowitą abstynencję (gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika). Okresowa abstynencja (np. kalendarzykowa, owulacyjna, symptotermiczna, metody poowulacyjne) oraz stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   • Obustronne podwiązanie jajowodów u kobiety, sterylizacja kobieca (przebyta chirurgiczna obustronna owariektomia z histerektomią lub bez) lub całkowita histerektomia co najmniej sześć tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. W przypadku samej owariektomii, tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony oceną poziomu hormonów w trakcie obserwacji.
   • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Dla uczestniczek badania, partner z wazektomią powinien być jedynym partnerem dla tej uczestniczki.
   • Stosowanie doustnych (estrogen i progesteron), wstrzykiwanych lub implantowanych hormonalnych metod antykoncepcji lub założenie wkładki domacicznej (IUD) lub systemu domacicznego (IUS), lub innych form hormonalnej antykoncepcji o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia < 1%), na przykład pierścienia hormonalnego dopochwowego lub antykoncepcji hormonalnej przezskórnej.

   W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny stosować tę samą pigułkę stabilnie przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

   Antykoncepcja powinna być stosowana zgodnie z lokalnie zatwierdzoną informacją o przepisywaniu podawanych leków towarzyszących.

   Kobiety są uważane za będące po menopauzie, jeśli miały 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki z odpowiednim profilem klinicznym (np. wiekowo odpowiedni wywiad objawów naczynioruchowych). Kobiety są uważane za niezdolne do zajścia w ciążę, jeśli • są po menopauzie lub przebyły chirurgiczną obustronną owariektomię (z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samej owariektomii, tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony oceną poziomu hormonów w trakcie obserwacji, uważa się ją za niezdolną do zajścia w ciążę. Jeśli lokalne przepisy odbiegają od powyższych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży, stosują się przepisy lokalne i zostaną one opisane w formularzu świadomej zgody (ICF).

   Seksualnie aktywni mężczyźni, chyba że zgodzą się na stosowanie barierowej ochrony podczas stosunku z kobietą zdolną do zajścia w ciążę, podczas przyjmowania leczenia badawczego. Ponieważ samo stosowanie prezerwatyw ma zgłaszany wskaźnik niepowodzenia przekraczający 1% rocznie, zaleca się, aby partnerki płci żeńskiej męskich uczestników badania stosowały drugą metodę kontroli urodzeń.

   Globalnie, dla wszystkich seksualnie aktywnych mężczyzn, antykoncepcja powinna być stosowana zgodnie z lokalnie zatwierdzoną informacją o przepisywaniu podawanych leków towarzyszących. Ciąża lub karmienie piersią;

3. Wywiad ciężkiego niedoboru odporności, dodatnia serologia w kierunku HIV lub dodatni HBsAg
4. Infekcja wymagająca leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed wizytą włączenia i randomizacji
5. Przeciwwskazanie lub nadwrażliwość na sekukinumab, inhibitory TNF lub tocilizumab, kortykosteroidy, leczenie profilaktyczne TB lub na którykolwiek z ich składników pomocniczych. W odniesieniu do przeciwwskazań związanych z lekami standardowej opieki patrz podsumowanie charakterystyki każdego produktu leczniczego (SmPC) patrz linki EMA (7.1.2)
6. Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
7. Wskazanie do rozpoczęcia infliksymabu, adalimumabu, tocilizumabu, sekukinumabu z powodu innej aktywnej choroby niż zapalenie tętnic Takayasu (zatwierdzone)

8. Stosowanie następujących leków ogólnoustrojowych w określonych okresach

   1. Leczenie terapią biologiczną sekukinumabem w ciągu 3 miesięcy przed wizytą włączenia i randomizacji
   2. Leczenie jakimikolwiek ogólnoustrojowymi środkami alkilującymi w ciągu 3 miesięcy przed wizytą włączenia i randomizacji (np. cyklofosfamid, chlorambucyl)

9. Obecność któregokolwiek z następujących trwających i leczonych procesów chorobowych (zapalenie naczyń i choroby autoimmunologiczne):

   Mikroskopowe zapalenie naczyń

   • Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń Eozynofilowe zapalenie ziarniniakowe z zapaleniem naczyń
   • Guzkowe zapalenie tętnic o Zespół Cogana
   • Choroba Behçeta
   • Choroba Kawasaki
   • Nietypowe zakażenia prątkami
   • Głębokie zakażenia grzybicze o Chłoniak, ziarniniakowatość limfomatoidalna lub inny typ nowotworu naśladującego zapalenie naczyń o Krioglobulinemiczne zapalenie naczyń
   • Toczeń rumieniowaty układowy
   • Reumatoidalne zapalenie stawów o Mieszana choroba tkanki łącznej lub jakikolwiek zespół nakładania autoimmunologicznego
   • Znany konstytucjonalny niedobór odporności
10. Wywiad nowotworowy w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry)
11. Ciężkie upośledzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²)

12. Wywiad klinicznie istotnej choroby wątroby lub uszkodzenia wątroby wskazywany przez nieprawidłowe testy czynności wątroby, takie jak aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), fosfataza alkaliczna (ALP) lub bilirubina w surowicy. Badacz powinien kierować się następującymi kryteriami:

    1. SGOT (AST) i SGPT (ALT) nie mogą przekraczać 3 × górnej granicy normy (ULN). Pojedynczy parametr podwyższony do i włącznie z 3 × ULN powinien być sprawdzony ponownie tak szybko, jak to możliwe, i we wszystkich przypadkach, co najmniej przed randomizacją, aby wykluczyć błąd laboratoryjny.
    2. Fosfataza alkaliczna nie może przekraczać 4 × ULN. Podwyższenie do i włącznie z 4 × ULN powinno być sprawdzone ponownie tak szybko, jak to możliwe, i we wszystkich przypadkach, co najmniej przed randomizacją, aby wykluczyć błąd laboratoryjny.
    3. Całkowita bilirubina nie może przekraczać 4 × ULN. Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest zwiększone powyżej 4 × ULN, bilirubinę całkowitą należy zróżnicować na bilirubinę bezpośrednią i pośrednią

13. Nieprawidłowość morfologii krwi:

    1. Liczba płytek krwi < 50 × 10³/mm³
    2. Neutropenia < 1000/mm³
    3. Hemoglobina < 8 g/dl