Prospektiv, bayesiansk, randomiserad, kontrollerad, öppen, parallellgrupps, fas II interventionsstudie som utvärderar effektiviteten och säkerheten hos sekukinumab hos patienter med aktiv svår Takayasu-artrit (STARS)

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≥15 år
2. Undertecknat informerat samtycke
3. Anslutning till det franska nationella socialförsäkringssystemet.
4. Tillräckliga och effektiva preventivmedel baserade på CTFG:s uppdatering av rekommendationer version 1.1 daterad 21-sep-2020
5. För kvinnor i fertil ålder, ett negativt serum- eller urinprov för graviditet.
6. Diagnos av TAK baserad på 2022 års American College of Rheumatology/EULAR och/eller Ishikawa-kriterier modifierade av Sharma (bilaga 1) för patienter med ålder ≥ 18 år och baserad på PRINTO/EULAR/PReS-kriterier för patienter med ålder mellan 15 och 17 år
7. Aktiv TAK definierad av en National Institutes of Health [NIH]-poäng >1 under de senaste 2 månaderna (bilaga 2)

8. Svår TAK, definierad som antingen refraktär/återkommande sjukdom eller genom närvaro av svår artärpåverkan vid baslinjen.

   1. Refraktär/återkommande sjukdom definieras som återkomst eller kvarstående aktivitet av vaskulit bekräftad av en specialistläkare trots adekvat nedtrappning av kortikosteroider (dvs. oförmåga att trappa ned kortikosteroider under 1 mg/kg/dag inom 1 månad på grund av sjukdomsaktivitet, eller oförmåga att trappa ned kortikosteroider under 10 mg/dag inom 6 månader, eller oförmåga att avsluta kortikosteroider efter 1 års behandling, eller återfall av sjukdom under/efter gradvis minskning av kortikosteroidbehandling) och/eller immunosuppressiv behandling (t.ex. azatioprin, metotrexat, mykofenolatmofetil, leflunomid)
   2. Svår artärpåverkan definieras av närvaro av stroke, retinopati, kranskärlsstenos, lungartärstenos, mesenteriell artär- eller truncus coeliacus-stenos, njurartärstenos eller extremitetsischemi vid baslinjen.
9. Patienter måste vara berättigade att få prednison (eller motsvarande) 10-50 mg dagligen vid baslinjen. Orala kortikosteroider måste vara i stabil dos i minst 2 veckor före första administration av studiepreparat vid dag 0.
10. Frånvaro av kroniska aktiva infektioner. Patienter med positivt TB-test kan delta i studien om vidare utredning (enligt lokal praxis/riktlinjer) entydigt fastställer att patienten inte har tecken på aktiv tuberkulos. Om testresultatet är obestämt kan huvudprövningsledaren upprepa testet en gång eller kan fortsätta direkt med TB-utredning enligt lokal procedur. Om latent tuberkulos konstateras måste behandling enligt lokala landsriktlinjer påbörjas före randomisering

Exklusionskriterier:

1. Oförmåga att följa studieriktlinjer eller lämna informerat samtycke

2. Gravida eller ammande (lakterande) kvinnor, där graviditet definieras som tillståndet hos en kvinna efter befruktning och fram till graviditetens avslut, bekräftat av ett positivt human Chorionic Gonadotropin (hCG)-laboratorietest.

   Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierade som alla kvinnor fysiologiskt kapabla att bli gravida, om de inte använder högst effektiva preventivmedel under tiden de tar studiebehandling och i 6 månader efter avslut av undersökningspreparat. Högst effektiva preventivmetoder inkluderar:

   • Total avhållsamhet (när detta överensstämmer med deltagarens föredragna och vanliga livsstil). Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender-, ägglossnings-, symptotermal metod, post-ägglossningsmetoder) och utdragning är inte acceptabla preventivmetoder.
   • Kvinnlig bilateral tubarligering, kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller total hysterektomi minst sex veckor före studiebehandling. Vid ooforektomi ensam, endast när kvinnans reproduktiva status har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning.
   • Manlig sterilisering (minst 6 månader före screening). För kvinnliga deltagare i studien ska den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den deltagaren.
   • Användning av orala (östrogen och progesteron), injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel eller placering av intrauterin spiral (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andra former av hormonell prevention med jämförbar effektivitet (misslyckandefrekvens < 1%), till exempel hormonell vaginaring eller transdermal hormonell prevention.

   Vid användning av orala preventivmedel ska kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader före studiebehandling.

   Prevention ska användas i enlighet med lokalt godkänd föreskrivningsinformation för samtidigt administrerade läkemedel.

   Kvinnor anses vara postmenopausala om de har haft 12 månader av naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. ålderslämplig historia av vasomotoriska symptom). Kvinnor anses inte vara i fertil ålder om • de är postmenopausala eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubarligering för minst sex veckor sedan. Vid ooforektomi ensam, endast när kvinnans reproduktiva status har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning anses hon inte vara i fertil ålder Om lokala föreskrifter avviker från ovanstående preventivmetoder för att förhindra graviditet, gäller lokala föreskrifter och kommer att beskrivas i det informerade samtyckesformuläret (ICF).

   Sexuellt aktiva män, om de inte går med på att använda barriärskydd vid samlag med en kvinna i fertil ålder, under tiden de tar studiebehandling. Eftersom kondomanvändning ensam har en rapporterad misslyckandefrekvens över 1% per år rekommenderas det att kvinnliga partners till manliga studiedeltagare använder en andra födelsekontrollmetod.

   Globalt, för alla sexuellt aktiva män, ska prevention användas i enlighet med den lokalt godkända föreskrivningsinformationen för samtidigt administrerade läkemedelGraviditet eller amning;

3. Tidigare svår immunosuppression, positiv serologi för HIV eller positiv HBsAg
4. Infektion som krävt behandling med intravenösa antibiotika inom 2 veckor före inklusions- & randomiseringsbesöket
5. Kontraindikation eller överkänslighet mot Secukinumab, TNF-hämmare eller tocilizumab, kortikosteroider, TB-profilaktisk behandling eller mot något av deras hjälpämnen. För kontraindikationer relaterade till standardvårdsläkemedel se sammanfattningen av varje produktresumé (SmPC) se EMA-länkar (7.1.2)
6. Har fått levande vacciner inom 3 månader före inklusion
7. Indikation för att initiera infliximab, adalimumab, tocilizumab, secukinumab för en annan aktiv sjukdom än Takayasu arterit (behållen)

8. Användning av följande systemiska behandlingar under de angivna perioderna

   1. Behandling med biologisk terapi secukinumab, inom 3 månader före inklusions- & randomiseringsbesöket
   2. Behandling med några systemiska alkylerande medel inom 3 månader före inklusions- & randomiseringsbesöket (t.ex. cyklofosfamid, klorambucil)

9. Närvaro av något av följande pågående och under behandling sjukdomsprocesser (vaskulit och autoimmuna sjukdomar):

   Mikroskopisk polyangit

   • Granulomatos med polyangit Eosinofil granulomatos med polyangit
   • Polyarteritis nodosa o Cogans syndrom
   • Behcets sjukdom
   • Kawasakis sjukdom
   • Atypiska mykobakteriella infektioner
   • Djupa svampinfektioner o Lymfom, lymfomatoid granulomatos, eller annan typ av malignitet som efterliknar vaskulit o Kryoglobulinemisk vaskulit
   • Systemisk lupus erythematosus
   • Reumatoid artrit o Blandad bindvävssjukdom eller något överlappande autoimmunt syndrom
   • Känd konstitutionell immunbrist
10. Tidigare malignitet under de senaste 5 åren (förutom adekvat behandlat basalt eller skivepitelcancer i huden)
11. Svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance <30mL/min/1.73m2)

12. Tidigare kliniskt signifikant leversjukdom eller leverskada som indikeras av onormala leverfunktionstester såsom Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), alkalisk fosfatas (ALP) eller serum-bilirubin. Huvudprövningsledaren bör vägledas av följande kriterier:

    1. SGOT (AST) och SGPT (ALT) får inte överstiga 3 × övre referensgränsen (ULN). En enskild parameter förhöjd upp till och inklusive 3 × ULN bör kontrolleras en gång till så snart som möjligt, och i alla fall, åtminstone före randomisering, för att utesluta laboratoriefel.
    2. Alkalisk fosfatas får inte överstiga 4 × ULN. En förhöjning upp till och inklusive 4 × ULN bör kontrolleras en gång till så snart som möjligt, och i alla fall, åtminstone före randomisering, för att utesluta laboratoriefel.
    3. Totalt bilirubin får inte överstiga 4 × ULN. Om den totala bilirubinkoncentrationen är förhöjd över 4 × ULN, ska totalt bilirubin differentieras i direkt och indirekt reagerande bilirubin

13. Blodräkneavvikelse:

    1. Plättantal < 50 x 10.3/mm3
    2. Neutropeni < 1000/mm3
    3. Hemoglobin < 8 g/dl