Перспективное, байесовское, рандомизированное, контролируемое, открытое, параллельное, интервенционное исследование фазы II, оценивающее эффективность и безопасность секукинумаба у пациентов с активной тяжелой болезнью Такаясу (STARS)

Критерии включения:

1. Пациенты ≥15 лет
2. Подписанное информированное согласие
3. Принадлежность к системе французского национального социального обеспечения.
4. Адекватные и эффективные меры контрацепции на основе обновления рекомендаций CTFG версии 1.1 от 21 сентября 2020 г.
5. Для женщин детородного возраста – отрицательный тест на беременность в сыворотке крови или моче.
6. Диагноз TAK на основе критериев Американского колледжа ревматологии/EULAR 2022 г. и/или критериев Ишикавы в модификации Шармы (Приложение 1) для пациентов в возрасте ≥ 18 лет и на основе критериев PRINTO/EULAR/PReS для пациентов в возрасте от 15 до 17 лет
7. Активный TAK, определяемый оценкой Национальных институтов здравоохранения [NIH] >1 в течение последних 2 месяцев (Приложение 2)

8. Тяжелый TAK, определяемый как рефрактерное/рецидивирующее заболевание или наличием тяжелого поражения артерий на момент включения.

   1. Рефрактерное/рецидивирующее заболевание определяется как рецидив или сохранение активности васкулита, подтвержденное специалистом, несмотря на адекватное снижение дозы кортикостероидов (т.е. невозможность снизить дозу кортикостероидов ниже 1 мг/кг/сут в течение 1 месяца из-за активности заболевания, или невозможность снизить дозу кортикостероидов ниже 10 мг/сут в течение 6 месяцев, или невозможность отменить кортикостероиды после 1 года лечения, или рецидив заболевания во время/после постепенного снижения терапии кортикостероидами) и/или иммуносупрессивного лечения (например, азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил, лефлуномид)
   2. Тяжелое поражение артерий определяется наличием инсульта, ретинопатии, стеноза коронарных артерий, стеноза легочной артерии, стеноза мезентериальных артерий или чревного ствола, стеноза почечной артерии или ишемии конечности на момент включения.
9. Пациенты должны быть кандидатами на прием преднизона (или эквивалента) 10-50 мг ежедневно на момент включения. Пероральные кортикостероиды должны быть в стабильной дозе не менее 2 недель до первого введения исследуемого препарата на День 0.
10. Отсутствие хронических активных инфекций. Пациенты с положительным тестом на ТБ могут участвовать в исследовании, если дальнейшее обследование (в соответствии с местной практикой/рекомендациями) окончательно установит, что у пациента нет признаков активного туберкулеза. Если результат теста неопределенный, исследователь может повторить тест один раз или может сразу приступить к обследованию на ТБ в соответствии с местной процедурой. Если установлено наличие латентного туберкулеза, то лечение в соответствии с местными национальными рекомендациями должно быть начато до рандомизации

Критерии исключения:

1. Невозможность соблюдать правила исследования или предоставить информированное согласие

2. Беременные или кормящие (лактирующие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

   Женщины детородного потенциала (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Высокоэффективные методы контрацепции включают:

   • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный методы, пост-овуляционные методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.
   • Двусторонняя перевязка маточных труб у женщин, женская стерилизация (хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее) или тотальная гистерэктомия не менее чем за шесть недель до начала приема исследуемого лечения. В случае только овариэктомии – только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
   • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для женщин-участниц исследования вазэктомированный мужчина-партнер должен быть единственным партнером для этой участницы.
   • Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантируемых гормональных методов контрацепции или установка внутриматочного устройства (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС), или других форм гормональной контрацепции со сравнимой эффективностью (частота неудач < 1%), например, гормонального вагинального кольца или трансдермальной гормональной контрацепции.

   В случае использования пероральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одни и те же таблетки не менее 3 месяцев до начала приема исследуемого лечения.

   Контрацепция должна использоваться в соответствии с местной утвержденной инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств.

   Женщины считаются постменопаузальными, если у них было 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту анамнез вазомоторных симптомов). Женщины считаются не имеющими детородного потенциала, если • они находятся в постменопаузе или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем шесть недель назад. В случае только овариэктомии – только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается не имеющей детородного потенциала. Если местные нормативные акты отклоняются от перечисленных выше методов контрацепции для предотвращения беременности, применяются местные нормативные акты, и они будут описаны в форме информированного согласия (ИС).

   Сексуально активные мужчины, если они не согласны использовать барьерную защиту во время полового акта с женщиной детородного потенциала во время приема исследуемого лечения. Поскольку использование только презервативов имеет заявленную частоту неудач более 1% в год, рекомендуется, чтобы женщины-партнерши мужчин-участников исследования использовали второй метод контрацепции.

   В целом, для всех сексуально активных мужчин контрацепция должна использоваться в соответствии с местной утвержденной инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств. Беременность или грудное вскармливание;

3. Анамнез тяжелой иммуносупрессии, положительная серология на ВИЧ или положительный HBsAg
4. Инфекция, требующая лечения внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до визита включения и рандомизации
5. Противопоказание или гиперчувствительность к секукинумабу, ингибиторам ФНО или тоцилизумабу, кортикостероидам, профилактическому лечению ТБ или к любому из их вспомогательных веществ. Что касается противопоказаний, связанных со стандартными лекарственными средствами, см. сводку характеристик каждого продукта (SmPC), см. ссылки EMA (7.1.2)
6. Получение живых вакцин в течение 3 месяцев до включения
7. Показание к началу приема инфликсимаба, адалимумаба, тоцилизумаба, секукинумаба по поводу другого активного заболевания, кроме артериита Такаясу (сохранено)

8. Использование следующих системных препаратов в указанные периоды

   1. Лечение биологической терапией секукинумабом в течение 3 месяцев до визита включения и рандомизации
   2. Лечение любыми системными алкилирующими агентами в течение 3 месяцев до визита включения и рандомизации (например, циклофосфамид, хлорамбуцил)

9. Наличие любого из следующих текущих и находящихся на лечении патологических процессов (васкулиты и аутоиммунные заболевания):

   Микроскопический полиангиит

   • Гранулематоз с полиангиитом Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом
   • Узелковый полиартериит o Синдром Когана
   • Болезнь Бехчета
   • Болезнь Кавасаки
   • Атипичные микобактериальные инфекции
   • Глубокие грибковые инфекции o Лимфома, лимфоматоидный гранулематоз или другой тип злокачественного новообразования, имитирующего васкулит o Криоглобулинемический васкулит
   • Системная красная волчанка
   • Ревматоидный артрит o Смешанное заболевание соединительной ткани или любой синдром перекрестного аутоиммунного заболевания
   • Известный конституциональный иммунодефицит
10. Анамнез злокачественного новообразования за последние 5 лет (за исключением адекватно леченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи)
11. Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²)

12. Анамнез клинически значимого заболевания печени или повреждения печени, на что указывают аномальные функциональные пробы печени, такие как аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или сывороточный билирубин. Исследователю следует руководствоваться следующими критериями:

    1. SGOT (АСТ) и SGPT (АЛТ) не должны превышать 3 × верхнего предела нормы (ВПН). Единичный повышенный параметр до и включая 3 × ВПН должен быть повторно проверен как можно скорее еще один раз, и во всех случаях, по крайней мере, до рандомизации, чтобы исключить лабораторную ошибку.
    2. Щелочная фосфатаза не должна превышать 4 × ВПН. Повышение до и включая 4 × ВПН должно быть повторно проверено как можно скорее еще один раз, и во всех случаях, по крайней мере, до рандомизации, чтобы исключить лабораторную ошибку.
    3. Общий билирубин не должен превышать 4 × ВПН. Если концентрация общего билирубина повышена выше 4 × ВПН, общий билирубин следует дифференцировать на прямой и непрямой реагирующий билирубин

13. Нарушение показателей крови:

    1. Количество тромбоцитов < 50 × 10³/мм³
    2. Нейтропения < 1000/мм³
    3. Гемоглобин < 8 г/дл