Prospektív, Bayesi, Randomizált, Kontrollált, Nyílt címkéjű, Párhuzamos csoportos, II. fázisú intervenciós vizsgálat a szekukinumab hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére aktív súlyos Takayasu-betegekben (STARS)

Bevételi kritériumok:

1. Beteg ≥15 éves korban
2. Aláírt tájékoztatott beleegyezés
3. Tagság a francia nemzeti társadalombiztosítási rendszerben.
4. Adekvát és hatékony fogamzásgátlási intézkedések a CTFG ajánlásainak 1.1 verziójú frissítése alapján, 2020. szeptember 21-én keltezve
5. Gyermekképes korú nők esetén negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszt.
6. TAK diagnózis a 2022-es American College of Rheumatology/EULAR és/vagy Sharma által módosított Ishikawa kritériumok (1. függelék) alapján ≥18 éves betegeknél, valamint a PRINTO/EULAR/PReS kritériumok alapján 15-17 éves betegeknél
7. Aktív TAK, amelyet >1-es National Institutes of Health [NIH] pontszám határoz meg az elmúlt 2 hónapban (2. függelék)

8. Súlyos TAK, amelyet refrakter/relabáló betegség vagy súlyos érérintettség jelenléte határoz meg a kezdeti időpontban.

   1. A refrakter/relabáló betegséget egy szakorvos által igazolt vasculitis aktivitás ismétlődése vagy fennmaradása határozza meg megfelelő kortikoszteroid csökkentés ellenére (azaz a kortikoszteroidok 1 mg/kg/nap alá történő csökkentésének képtelensége 1 hónapon belül a betegség aktivitása miatt, vagy a kortikoszteroidok 10 mg/nap alá történő csökkentésének képtelensége 6 hónapon belül, vagy a kortikoszteroidok megszüntetésének képtelensége 1 év kezelés után, vagy a betegség relapszusa a kortikoszteroid kezelés fokozatos csökkentése alatt/után) és/vagy immun-szuppresszív kezelés (pl. azatioprin, metotrexát, mikofenolát mofetil, leflunomid) ellenére.
   2. A súlyos érérintettséget stroke, retinopathia, koronária artéria stenosis, tüdő artéria stenosis, mesenterialis artériák vagy coeliacus truncus stenosis, vese artéria stenosis vagy végtag ischaemia jelenléte határozza meg a kezdeti időpontban.
9. A betegeknek alkalmasnak kell lenniük a prednizolon (vagy ekvivalens) 10-50 mg napi adagjának kezdeti időpontban történő szedésére. A szteroidoknak stabil dózisban kell lenniük legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt, a 0. napon.
10. Krónikus aktív fertőzések hiánya. Pozitív TB tesztű betegek részt vehetnek a vizsgálatban, ha további vizsgálatok (helyi gyakorlat/irányelvek szerint) egyértelműen megállapítják, hogy a betegnek nincs aktív tuberkulózisa. Ha a teszt eredménye határozatlan, a vizsgálóvezető megismételheti a tesztet egyszer, vagy közvetlenül folytathatja a TB vizsgálatot a helyi eljárás szerint. Ha lappangó tuberkulózis jelenlétét állapítják meg, akkor a randomizálás előtt meg kell kezdeni a kezelést a helyi ország irányelvei szerint.

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgálati irányelvek betartásának vagy tájékoztatott beleegyezés nyújtásának képtelensége

2. Terhes vagy szoptató (laktáló) nők, ahol a terhesség a női állapotot jelenti a fogantatástól a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán Chorionikus Gonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol.

   Gyermekképes korú nők (WOCBP), azaz minden nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha magas hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket használnak a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati gyógyszer leállítása után 6 hónapig. A magas hatékonyságú fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak:

   • Teljes tartózkodás (ha ez összhangban van a résztvevő előnyben részesített és szokásos életmódjával). A periodikus tartózkodás (pl. naptár, ovuláció, szimptotermális módszer), poszt-ovulációs módszerek és a coitus interruptus nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.
   • Női kétoldali tubalis ligatio, női sterilizáció (kétoldali ovariectomia műtéti beavatkozással, histerectomiával vagy anélkül) vagy teljes histerectomia legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Csak ovariectomia esetén, csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követő hormon szint méréssel igazolták.
   • Férfi sterilizáció (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálaton részt vevő női résztvevők esetében a vazectomizált férfi partnernek az egyetlen partnernek kell lennie a résztvevő számára.
   • Oralis (ösztrogén és progeszteron), injekciós vagy implantált hormonális fogamzásgátlási módszerek használata vagy intrauterin eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy más, hasonló hatékonyságú (kudarc arány <1%) hormonális fogamzásgátlási formák, például hormonális hüvelyi gyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.

   Oralis fogamzásgátlás használata esetén a nőknek legalább 3 hónapja stabilan ugyanazon tablettán kell lenniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

   A fogamzásgátlást a helyileg jóváhagyott kísérő gyógyszerek előírási információinak megfelelően kell használni.

   A nők menopauzásnak tekinthetők, ha 12 hónap természetes (spontán) amenorrhoeájuk van megfelelő klinikai profillal (pl. életkorhoz illő vasomotoros tünetek anamnézise). A nők nem gyermekképes korúaknak tekinthetők, ha • menopauzásak vagy legalább hat héttel ezelőtt kétoldali ovariectomia (hiszterectomiával vagy anélkül), teljes hiszterectomia vagy kétoldali tubalis ligatio műtéten estek át. Csak ovariectomia esetén, csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követő hormon szint méréssel igazolták, tekinthető nem gyermekképes korúnak. Ha a helyi előírások eltérnek a fenti fogamzásgátlási módszerektől a terhesség megelőzése érdekében, a helyi előírások érvényesek, és azokat a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatban (ICF) leírják.

   Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha beleegyeznek a gyermekképes korú nővel történő közösülés során a vizsgálati kezelés alatt a gumi használatába. Mivel a gumi önmagában jelentett kudarc aránya meghaladja az 1%-ot évente, ajánlott, hogy a férfi vizsgálati résztvevők női partnerei másodlagos születésszabályozási módszert alkalmazzanak.

   Globálisan, minden szexuálisan aktív férfi esetében a fogamzásgátlást a helyileg jóváhagyott kísérő gyógyszerek előírási információinak megfelelően kell használni.Terhesség vagy szoptatás;

3. Súlyos immun-szuppresszió anamnézise, HIV pozitív szerológia vagy pozitív HBsAg
4. Fertőzés, amely intravenás antibiotikum kezelést igényel a bevételi és randomizálási látogatás előtti 2 héten belül
5. Ellenjavallat vagy túlérzékenység a Szekukinumab, TNF gátlók vagy tocilizumab, kortikoszteroidok, TB megelőző kezelés vagy bármelyik segédanyaguk iránt. A standard kezelési gyógyszerekhez kapcsolódó ellenjavallatokra vonatkozóan lásd az egyes termékek jellemzőinek összefoglalóját (SmPC) lásd az EMA linkeket (7.1.2)
6. Élő oltóanyagot kapott a bevétel előtti 3 hónapon belül
7. Indikáció az infliximab, adalimumab, tocilizumab, szekukinumab kezelés megkezdésére egy másik aktív betegség miatt, mint a Takayasu arteritis (megtartva)

8. A következő rendszerszintű kezelések használata a megadott időszakok alatt

   1. Biológiai terápia szekukinumab kezelése a bevételi és randomizálási látogatás előtti 3 hónapon belül
   2. Bármely rendszerszintű alkilező szer kezelése a bevételi és randomizálási látogatás előtti 3 hónapon belül (pl. ciklofoszfamid, klórambucil)

9. A következő folyamatban lévő és kezelés alatt álló betegségi folyamatok (vasculitis és autoimmun betegségek) bármelyikének jelenléte:

   Mikroszkopikus polyangiitis

   • Granulomatosis polyangiitissel Eozinofil granulomatosis polyangiitissel
   • Polyarteritis nodosa o Cogan szindróma
   • Behcet betegség
   • Kawasaki betegség
   • Atipikus mikobakteriális fertőzések
   • Mély gombafertőzések o Límfóma, límfomatoid granulomatosis, vagy más típusú malignitás, amely vasculitist utánoz o Crioglobulinémiás vasculitis
   • Szisztémás lupus erythematosus
   • Rheumatoid arthritis o Vegyes kötőszöveti betegség vagy bármilyen átfedő autoimmun szindróma
   • Ismert konstitutív immunhiány
10. Malignitás anamnézise az elmúlt 5 évben (kivéve megfelelően kezelt bazális vagy squamous sejtes bőr carcinoma)
11. Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 mL/perc/1,73 m2)

12. Klinikailag jelentős májbetegség vagy májkárosodás anamnézise, amelyet abnormális májfunkciós tesztek jeleznek, mint például az Aspartát Aminotranszferáz (AST), alanin aminotranszferáz (ALT), alkáli foszfatáz (ALP) vagy szérum bilirubin. A vizsgálóvezetőt az alábbi kritériumok vezéreljék:

    1. SGOT (AST) és SGPT (ALT) nem haladhatja meg a normál felső határ (ULN) 3-szorosát. Egyetlen paraméter, amely a normál felső határ 3-szorosáig emelkedett, újra ellenőrizendő amint lehetséges, és minden esetben legalább a randomizálás előtt, hogy kizárják a laboratóriumi hibát.
    2. Az alkáli foszfatáz nem haladhatja meg a normál felső határ (ULN) 4-szeresét. Egy emelkedés a normál felső határ 4-szereséig újra ellenőrizendő amint lehetséges, és minden esetben legalább a randomizálás előtt, hogy kizárják a laboratóriumi hibát.
    3. A teljes bilirubin nem haladhatja meg a normál felső határ (ULN) 4-szeresét. Ha a teljes bilirubin koncentrációja meghaladja a normál felső határ 4-szeresét, a teljes bilirubint közvetlen és közvetett reagáló bilirubinra kell differenciálni.

13. Vérkép abnormitás:

    1. Trombocita szám < 50 x 10.3/mm3
    2. Neutropenia < 1000/mm3
    3. Haemoglobin < 8 g/dl