Estudo Intervencionista de Fase II Prospectivo, Bayesiano, Randomizado, Controlado, de Etiqueta Aberta, com Grupos Paralelos, Avaliando a Eficácia e Segurança do Secuquinumabe em Pacientes com Takayasu Grave Ativa (STARS)

Critérios de Inclusão:

1. Doentes ≥15 anos
2. Consentimento informado assinado
3. Filiação ao sistema nacional de segurança social francês.
4. Medidas contraceptivas adequadas e eficazes com base na atualização das recomendações CTFG versão 1.1 datada de 21-Set-2020
5. Para mulheres em idade fértil, um teste de gravidez sérico ou urinário negativo.
6. Diagnóstico de TAK com base nos critérios do American College of Rheumatology/EULAR de 2022 e/ou nos critérios de Sharma modificados (Anexo 1) para doentes com idade ≥ 18 anos e com base nos critérios PRINTO/EULAR/PReS para doentes com idade entre 15 e 17 anos
7. TAK ativo definido por um score dos National Institutes of Health [NIH] >1 nos últimos 2 meses (Anexo 2)

8. TAK grave, definido como doença refratária/recidivante ou pela presença de envolvimento arterial grave na linha de base.

   1. doença refratária/recidivante é definida como a recorrência ou persistência de atividade da vasculite confirmada por um médico especializado apesar de uma redução adequada de corticosteroides (ou seja, incapacidade de reduzir os corticosteroides abaixo de 1mg/kg/dia dentro de 1 mês devido à atividade da doença, ou incapacidade de reduzir os corticosteroides abaixo de 10mg/dia dentro de 6 meses, ou incapacidade de descontinuar os corticosteroides após 1 ano de tratamento, ou recidiva da doença durante/após a diminuição gradual da terapia com corticosteroides) e/ou tratamento imunossupressor (por exemplo, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil, leflunomida)
   2. Envolvimento arterial grave é definido pela presença de acidente vascular cerebral, retinopatia, estenose da artéria coronária, estenose da artéria pulmonar, estenose das artérias mesentéricas ou tronco celíaco, estenose da artéria renal ou isquemia de membro na linha de base.
9. Os doentes devem ser elegíveis para receber prednisona (ou equivalente) 10-50 mg diários na linha de base. Os corticosteroides orais devem estar numa dose estável durante pelo menos 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo no Dia 0.
10. Ausência de infeções crónicas ativas. Doentes com um teste de TB positivo podem participar no estudo se uma avaliação adicional (de acordo com a prática/linhas de orientação locais) estabelecer conclusivamente que o doente não tem evidência de tuberculose ativa. Se o resultado do teste for indeterminado, o investigador pode repetir o teste uma vez ou pode proceder diretamente à realização da avaliação para TB de acordo com o procedimento local. Se for estabelecida a presença de tuberculose latente, o tratamento de acordo com as linhas de orientação do país local deve ser iniciado antes da randomização

Critérios de Exclusão:

1. Incapacidade de cumprir as diretrizes do estudo ou fornecer consentimento informado

2. Mulheres grávidas ou a amamentar (lactantes), onde gravidez é definida como o estado de uma mulher após a conceção e até ao término da gestação, confirmado por um teste laboratorial positivo de Gonadotrofina Coriónica Humana (hCG).

   Mulheres com potencial de procriação (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam a utilizar métodos de contraceção altamente eficazes enquanto tomam o tratamento do estudo e durante 6 meses após a interrupção do medicamento em investigação. Métodos de contraceção altamente eficazes incluem:

   • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintotermal, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos de contraceção aceitáveis.
   • Laqueadura tubária bilateral feminina, esterilização feminina (ter realizado ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou histerectomia total pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado por avaliação de seguimento dos níveis hormonais.
   • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes do rastreio). Para as participantes femininas no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para essa participante.
   • Uso de métodos hormonais de contraceção orais (estrogénio e progesterona), injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contraceção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo anel vaginal hormonal ou contraceção hormonal transdérmica.

   No caso de uso de contraceção oral, as mulheres devem ter estado estáveis na mesma pílula por um mínimo de 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

   A contraceção deve ser utilizada de acordo com a informação de prescrição localmente aprovada dos medicamentos concomitantes administrados.

   As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se tiverem tido 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, história de sintomas vasomotores adequada à idade). As mulheres são consideradas sem potencial de procriação se • forem pós-menopáusicas ou tiverem realizado ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária bilateral há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado por avaliação de seguimento dos níveis hormonais é que ela é considerada sem potencial de procriação. Se os regulamentos locais se desviarem dos métodos de contraceção listados acima para prevenir a gravidez, aplicam-se os regulamentos locais e serão descritos no formulário de consentimento informado (ICF).

   Homens sexualmente ativos, a menos que concordem em usar proteção de barreira durante a relação sexual com uma mulher com potencial de procriação, enquanto tomam o tratamento do estudo. Como o uso de preservativo sozinho tem uma taxa de falha relatada superior a 1% por ano, recomenda-se que as parceiras femininas dos participantes masculinos do estudo utilizem um segundo método de contraceção.

   Globalmente, para todos os homens sexualmente ativos, a contraceção deve ser utilizada de acordo com a informação de prescrição localmente aprovada dos medicamentos concomitantes administrados Gravidez ou amamentação;

3. História de imunossupressão grave, sorologia positiva para VIH ou HBsAg positivo
4. Infeção que requer tratamento com antibióticos intravenosos dentro de 2 semanas antes da visita de inclusão & randomização
5. Contra-indicação ou hipersensibilidade ao Secuquinumabe, inibidores de TNF ou tocilizumabe, corticosteroides, tratamento profilático da TB ou a qualquer dos seus excipientes. Para contra-indicações relacionadas com os medicamentos de cuidados padrão, consulte o resumo das Características de cada Produto (SmPC) consulte os links da EMA (7.1.2)
6. Ter recebido vacinas vivas dentro de 3 meses antes da inclusão
7. Indicação para iniciar infliximabe, adalimumabe, tocilizumabe, secuquinumabe para outra doença ativa que não arterite de Takayasu (retencionada)

8. Uso dos seguintes tratamentos sistémicos durante os períodos especificados

   1. Tratamento com terapia biológica secuquinumabe, dentro de 3 meses antes da visita de inclusão & randomização
   2. Tratamento com quaisquer agentes alquilantes sistémicos dentro de 3 meses antes da visita de inclusão & randomização (por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil)

9. Presença de qualquer um dos seguintes processos de doença em curso e em tratamento (vasculite e doença autoimune):

   Poliangiite microscópica

   • Granulomatose com poliangiite Granulomatose eosinofílica com poliangiite
   • Poliarterite nodosa o Síndrome de Cogan
   • Doença de Behçet
   • Doença de Kawasaki
   • Infeções por micobactérias atípicas
   • Infeções fúngicas profundas o Linfoma, granulomatose linfomatoide, ou outro tipo de malignidade que imita vasculite o Vasculite crioglobulinémica
   • Lúpus eritematoso sistémico
   • Artrite reumatoide o Doença mista do tecido conjuntivo ou qualquer síndrome autoimune de sobreposição
   • Imunodeficiência constitutiva conhecida
10. História de malignidade nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele adequadamente tratado)
11. Insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30mL/min/1.73m2)

12. História de doença hepática clinicamente significativa ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormais como Aspartato Aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP) ou bilirrubina sérica. O investigador deve ser guiado pelos seguintes critérios:

    1. SGOT (AST) e SGPT (ALT) não podem exceder 3 × o limite superior do normal (ULN). Um único parâmetro elevado até e incluindo 3 × ULN deve ser verificado mais uma vez o mais rapidamente possível, e em todos os casos, pelo menos antes da randomização, para excluir erro laboratorial.
    2. A fosfatase alcalina não pode exceder 4 × ULN. Uma elevação até e incluindo 4 × ULN deve ser verificada mais uma vez o mais rapidamente possível, e em todos os casos, pelo menos antes da randomização, para excluir erro laboratorial.
    3. A bilirrubina total não pode exceder 4 × ULN. Se a concentração de bilirrubina total estiver aumentada acima de 4 × ULN, a bilirrubina total deve ser diferenciada em bilirrubina de reação direta e indireta

13. Anormalidade no hemograma:

    1. Contagem de plaquetas < 50 x 10.3/mm3
    2. Neutropenia < 1000/mm3
    3. Hemoglobina < 8 g/dl