Perspektivní, bayesovská, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, paralelně skupinová, fáze II intervenční studie hodnotící účinnost a bezpečnost sekukinumabu u pacientů s aktivní těžkou Takayasu arteritidou (STARS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥15 let
2. Podepsaný informovaný souhlas
3. Příslušnost k francouzskému systému národního sociálního zabezpečení.
4. Adekvátní a účinná antikoncepční opatření na základě aktualizace doporučení CTFG verze 1.1 ze dne 21. září 2020
5. Pro ženy v reprodukčním věku negativní těhotenský test ze séra nebo moči.
6. Diagnóza TAK na základě kritérií Americké vysoké školy revmatologie/EULAR 2022 a/nebo upravených kritérií Ishikawa podle Sharmy (příloha 1) pro pacienty ve věku ≥ 18 let a na základě kritérií PRINTO/EULAR/PReS pro pacienty ve věku mezi 15 a 17 lety
7. Aktivní TAK definovaná skóre National Institutes of Health [NIH] >1 v posledních 2 měsících (příloha 2)

8. Těžká TAK, definovaná jako refrakterní/recidivující onemocnění nebo přítomností těžkého postižení tepen výchozího stavu.

   1. Refrakterní/recidivující onemocnění je definováno jako recidiva nebo přetrvávání aktivity vaskulitidy potvrzené specialistou navzdory adekvátnímu snižování kortikosteroidů (tj. neschopnost snížit kortikosteroidy pod 1 mg/kg/den během 1 měsíce z důvodu aktivity onemocnění, nebo neschopnost snížit kortikosteroidy pod 10 mg/den během 6 měsíců, nebo neschopnost ukončit kortikosteroidy po 1 roce léčby, nebo relaps onemocnění během/po postupném snižování léčby kortikosteroidy) a/nebo imunosupresivní léčby (např. azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil, leflunomid)
   2. Těžké postižení tepen je definováno přítomností cévní mozkové příhody, retinopatie, stenózy koronárních tepen, stenózy plicní tepny, stenózy mezenterických tepen nebo kmene truncus coeliacus, stenózy renální tepny nebo ischemie končetin výchozího stavu.
9. Pacienti musí být způsobilí k přijímání prednizonu (nebo ekvivalentu) 10–50 mg denně výchozího stavu. Orální kortikosteroidy musí být ve stabilní dávce po dobu alespoň 2 týdnů před prvním podáním studijního léku v den 0.
10. Absence chronických aktivních infekcí. Pacienti s pozitivním testem na TBC se mohou studie zúčastnit, pokud další vyšetření (podle místní praxe/směrnic) jednoznačně prokáže, že pacient nemá známky aktivní tuberkulózy. Pokud je výsledek testu nejednoznačný, může vyšetřovatel test jednou zopakovat nebo může přímo přistoupit k provedení vyšetření na TBC podle místního postupu. Pokud je prokázána přítomnost latentní tuberkulózy, musí být před randomizací zahájena léčba podle místních národních směrnic

Kritéria pro vyloučení:

1. Neschopnost dodržovat pokyny studie nebo poskytnout informovaný souhlas

2. Těhotné nebo kojící ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení těhotenství, potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG).

   Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během užívání studijní léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení podávání zkoumaného léku. Vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují:

   • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka). Periodická abstinence (např. kalendářová, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   • Oboustranná podvaz vejcovodů u ženy, sterilizace ženy (chirurgické oboustranné odstranění vaječníků s nebo bez hysterektomie) nebo úplná hysterektomie alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotného odstranění vaječníků pouze tehdy, když byl reprodukční stav ženy potvrzen následným hodnocením hladiny hormonů.
   • Sterilizace muže (alespoň 6 měsíců před screeningem). Pro ženské účastnice studie by měl být vasektomizovaný mužský partner jediným partnerem této účastnice.
   • Použití perorálních (estrogen a progesteron), injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS), nebo jiných forem hormonální antikoncepce srovnatelné účinnosti (míra selhání < 1 %), například hormonálního vaginálního kroužku nebo transdermální hormonální antikoncepce.

   V případě použití perorální antikoncepce by ženy měly být stabilně na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studijní léčby.

   Antikoncepce by měla být používána v souladu s místně schválenými informacemi o předepisování podávaných souběžných léků.

   Ženy jsou považovány za postmenopauzální, pokud měly 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey s odpovídajícím klinickým profilem (např. věkem odpovídající anamnéza vazomotorických příznaků). Ženy jsou považovány za bez reprodukčního potenciálu, pokud • jsou postmenopauzální nebo podstoupily chirurgické oboustranné odstranění vaječníků (s nebo bez hysterektomie), úplnou hysterektomii nebo oboustranný podvaz vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotného odstranění vaječníků je žena považována za bez reprodukčního potenciálu pouze tehdy, když byl její reprodukční stav potvrzen následným hodnocením hladiny hormonů Pokud se místní předpisy odchylují od výše uvedených antikoncepčních metod k prevenci těhotenství, platí místní předpisy a budou popsány v informovaném souhlasu (ICF).

   Sexuálně aktivní muži, pokud nesouhlasí s používáním bariérové ochrany při pohlavním styku se ženou s reprodukčním potenciálem během užívání studijní léčby. Protože samotné používání kondomu má podle zpráv míru selhání přesahující 1 % ročně, doporučuje se, aby ženské partnerky mužských účastníků studie používaly druhou metodu antikoncepce.

   Celosvětově by pro všechny sexuálně aktivní muže měla být antikoncepce používána v souladu s místně schválenými informacemi o předepisování podávaných souběžných lékůTěhotenství nebo kojení;

3. Anamnéza těžké imunosuprese, pozitivní sérologie na HIV nebo pozitivní HBsAg
4. Infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky do 2 týdnů před návštěvou zařazení a randomizace
5. Kontraindikace nebo přecitlivělost na sekukinumab, inhibitory TNF nebo tocilizumab, kortikosteroidy, profylaktickou léčbu TBC nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek. Pro kontraindikace související se standardními léky se řiďte souhrnem charakteristik přípravku (SmPC) každého léku, viz odkazy EMA (7.1.2)
6. Obdržení živých vakcín do 3 měsíců před zařazením
7. Indikace k zahájení infliximabu, adalimumabu, tocilizumabu, sekukinumabu pro jiné aktivní onemocnění než Takayasuova arteritida (zachováno)

8. Použití následujících systémových léčiv během stanovených období

   1. Léčba biologickou terapií sekukinumabem do 3 měsíců před návštěvou zařazení a randomizace
   2. Léčba jakýmikoli systémovými alkylačními činidly do 3 měsíců před návštěvou zařazení a randomizace (např. cyklofosfamid, chlorambucil)

9. Přítomnost kteréhokoli z následujících probíhajících a léčených onemocnění (vaskulitidy a autoimunitních onemocnění):

   Mikroskopická polyangiitida

   • Granulomatóza s polyangiitidou Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
   • Polyarteritis nodosa o Coganův syndrom
   • Behcetova choroba
   • Kawasakiho choroba
   • Atypické mykobakteriální infekce
   • Hluboké plísňové infekce o Lymfom, lymfomatoidní granulomatóza nebo jiný typ malignity, který napodobuje vaskulitidu o Kryoglobulinemická vaskulitida
   • Systémový lupus erythematodes
   • Revmatoidní artritida o Smíšené onemocnění pojivové tkáně nebo jakýkoli překrývající se autoimunitní syndrom
   • Známá konstituční imunodeficience
10. Anamnéza malignity v posledních 5 letech (kromě adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže)
11. Těžké poškození ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m²)

12. Anamnéza klinicky významného onemocnění jater nebo poškození jater indikovaného abnormálními jaterními testy, jako je aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (ALP) nebo sérový bilirubin. Vyšetřovatel by se měl řídit následujícími kritérii:

    1. SGOT (AST) a SGPT (ALT) nesmí překročit 3 × horní hranici normálu (ULN). Jediný zvýšený parametr až včetně 3 × ULN by měl být co nejdříve znovu zkontrolován, a ve všech případech alespoň před randomizací, aby se vyloučila laboratorní chyba.
    2. Alkalická fosfatáza nesmí překročit 4 × ULN. Zvýšení až včetně 4 × ULN by mělo být co nejdříve znovu zkontrolováno, a ve všech případech alespoň před randomizací, aby se vyloučila laboratorní chyba.
    3. Celkový bilirubin nesmí překročit 4 × ULN. Pokud je koncentrace celkového bilirubinu zvýšena nad 4 × ULN, měl by být celkový bilirubin rozlišen na přímý a nepřímý reagující bilirubin

13. Abnormalita krevního obrazu:

    1. Počet trombocytů < 50 × 10³/mm³
    2. Neutropenie < 1000/mm³
    3. Hemoglobin < 8 g/dl