Estudio de intervención prospectivo, bayesiano, aleatorizado, controlado, de etiqueta abierta, de grupos paralelos, de fase II, que evalúa la eficacia y seguridad de secukinumab en pacientes con arteritis de Takayasu activa grave (STARS)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes ≥15 años
2. Consentimiento informado firmado
3. Afiliación al sistema de seguridad social nacional francés.
4. Medidas anticonceptivas adecuadas y eficaces basadas en la actualización de recomendaciones CTFG versión 1.1 fechada el 21-sep-2020
5. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
6. Diagnóstico de TAK basado en los criterios del American College of Rheumatology/EULAR 2022 y/o los criterios de Ishikawa modificados por Sharma (Apéndice 1) para pacientes con edad ≥ 18 años y basado en los criterios PRINTO/EULAR/PReS para pacientes con edad entre 15 y 17 años
7. TAK activa definida por una puntuación de los Institutos Nacionales de Salud [NIH] >1 en los últimos 2 meses (Apéndice 2)

8. TAK grave, definida como enfermedad refractaria/recurrente o por la presencia de afectación arterial grave en el momento basal.

   1. La enfermedad refractaria/recurrente se define como la recurrencia o persistencia de actividad de vasculitis confirmada por un médico especializado a pesar de una reducción adecuada de corticosteroides (es decir, incapacidad para reducir los corticosteroides por debajo de 1 mg/kg/día en 1 mes debido a la actividad de la enfermedad, o incapacidad para reducir los corticosteroides por debajo de 10 mg/día en 6 meses, o incapacidad para suspender los corticosteroides después de 1 año de tratamiento, o recaída de la enfermedad durante/después de la disminución gradual de la terapia con corticosteroides) y/o tratamiento inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo, leflunomida)
   2. La afectación arterial grave se define por la presencia de accidente cerebrovascular, retinopatía, estenosis de la arteria coronaria, estenosis de la arteria pulmonar, estenosis de las arterias mesentéricas o del tronco celíaco, estenosis de la arteria renal o isquemia de extremidades en el momento basal.
9. Los pacientes deben ser elegibles para recibir prednisona (o equivalente) 10-50 mg diarios en el momento basal. Los corticosteroides orales deben estar a una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio en el Día 0.
10. Ausencia de infecciones crónicas activas. Los pacientes con una prueba de TB positiva pueden participar en el estudio si una evaluación adicional (según la práctica/guías locales) establece de manera concluyente que el paciente no tiene evidencia de tuberculosis activa. Si el resultado de la prueba es indeterminado, el investigador puede repetir la prueba una vez o puede proceder directamente a realizar la evaluación de TB según el procedimiento local. Si se establece la presencia de tuberculosis latente, entonces el tratamiento según las guías del país local debe iniciarse antes de la aleatorización

Criterios de exclusión:

1. Incapacidad para cumplir con las pautas del estudio o proporcionar consentimiento informado

2. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio positiva de Gonadotropina Coriónica Humana (hCG).

   Mujeres con potencial de embarazo (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras toman el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de suspender el fármaco en investigación. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

   • Abstinencia total (cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del participante). La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, sintotérmica, métodos post-ovulación) y la retirada no son métodos aceptables de anticoncepción.
   • Ligadura tubárica bilateral femenina, esterilización femenina (haber tenido ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o histerectomía total al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por evaluación de seguimiento de niveles hormonales.
   • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes del cribado). Para las participantes femeninas en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para esa participante.
   • Uso de métodos hormonales anticonceptivos orales (estrógeno y progesterona), inyectados o implantados, o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan eficacia comparable (tasa de fallo < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.

   En caso de uso de anticoncepción oral, las mujeres deben haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

   La anticoncepción debe usarse de acuerdo con la información de prescripción aprobada localmente de los medicamentos concomitantes administrados.

   Se considera que las mujeres son posmenopáusicas si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (por ejemplo, antecedentes de síntomas vasomotores apropiados para la edad). Se considera que las mujeres no tienen potencial de embarazo si • son posmenopáusicas o han tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura tubárica bilateral al menos hace seis semanas. En el caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por evaluación de seguimiento de niveles hormonales se la considera sin potencial de embarazo. Si las regulaciones locales se desvían de los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente para prevenir el embarazo, se aplican las regulaciones locales y se describirán en el formulario de consentimiento informado (ICF).

   Hombres sexualmente activos, a menos que acuerden usar protección de barrera durante las relaciones sexuales con una mujer con potencial de embarazo, mientras toman el tratamiento del estudio. Como el uso del condón solo tiene una tasa de fallo reportada superior al 1% por año, se recomienda que las parejas femeninas de los participantes masculinos del estudio utilicen un segundo método de control de natalidad.

   A nivel global, para todos los hombres sexualmente activos, la anticoncepción debe usarse de acuerdo con la información de prescripción aprobada localmente de los medicamentos concomitantes administrados. Embarazo o lactancia;

3. Antecedentes de inmunosupresión grave, serología positiva para VIH o HBsAg positivo
4. Infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la visita de inclusión y aleatorización
5. Contraindicación o hipersensibilidad a Secukinumab, inhibidores de TNF o tocilizumab, corticosteroides, tratamiento profiláctico de TB o a cualquiera de sus excipientes. Para contraindicaciones relacionadas con los medicamentos de atención estándar, consulte el resumen de las Características de cada Producto (SmPC) consulte los enlaces de la EMA (7.1.2)
6. Haber recibido vacunas vivas dentro de los 3 meses previos a la inclusión
7. Indicación para iniciar infliximab, adalimumab, tocilizumab, secukinumab para otra enfermedad activa que no sea arteritis de Takayasu (retenida)

8. Uso de los siguientes tratamientos sistémicos durante los períodos especificados

   1. Tratamiento con terapia biológica secukinumab, dentro de los 3 meses previos a la visita de inclusión y aleatorización
   2. Tratamiento con cualquier agente alquilante sistémico dentro de los 3 meses previos a la visita de inclusión y aleatorización (por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucilo)

9. Presencia de cualquiera de los siguientes procesos de enfermedad en curso y bajo tratamiento (vasculitis y enfermedades autoinmunes):

   Poliangeítis microscópica

   • Granulomatosis con poliangeítis Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis
   • Poliarteritis nudosa o síndrome de Cogan
   • Enfermedad de Behcet
   • Enfermedad de Kawasaki
   • Infecciones por micobacterias atípicas
   • Infecciones fúngicas profundas o Linfoma, granulomatosis linfomatoide u otro tipo de malignidad que imita vasculitis o Vasculitis crioglobulinémica
   • Lupus eritematoso sistémico
   • Artritis reumatoide o Enfermedad mixta del tejido conectivo o cualquier síndrome autoinmune superpuesto
   • Inmunodeficiencia constitutiva conocida
10. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado adecuadamente)
11. Deterioro renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min/1.73 m²)

12. Antecedentes de enfermedad hepática clínicamente significativa o lesión hepática indicada por pruebas de función hepática anormales como Aspartato Aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP) o bilirrubina sérica. El investigador debe guiarse por los siguientes criterios:

    1. SGOT (AST) y SGPT (ALT) no pueden exceder 3 × el límite superior normal (ULN). Un solo parámetro elevado hasta e incluyendo 3 × ULN debe volver a verificarse una vez más lo antes posible, y en todos los casos, al menos antes de la aleatorización, para descartar error de laboratorio.
    2. La fosfatasa alcalina no puede exceder 4 × ULN. Una elevación hasta e incluyendo 4 × ULN debe volver a verificarse una vez más lo antes posible, y en todos los casos, al menos antes de la aleatorización, para descartar error de laboratorio.
    3. La bilirrubina total no puede exceder 4 × ULN. Si la concentración de bilirrubina total aumenta por encima de 4 × ULN, la bilirrubina total debe diferenciarse en bilirrubina de reacción directa e indirecta

13. Anomalía en el hemograma:

    1. Recuento de plaquetas < 50 × 10³/mm³
    2. Neutropenia < 1000/mm³
    3. Hemoglobina < 8 g/dl