Étude évaluant l'efficacité du KITE-753 par rapport à l'Axicabtagene Ciloleucel chez les participants atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire après un traitement de première ligne

Critères d'inclusion clés :

1) Les personnes présentant l'un des lymphomes à grandes cellules B suivants, selon l'évaluation de l'investigateur, sont éligibles à l'étude, comme défini ci-dessous :

Qui :

i. Personnes atteintes d'une maladie chimioréfractaire au traitement de première intention (maladie réfractaire primaire) répondant à l'un des critères suivants :

1. Maladie progressive (PD) et/ou score de Deauville de 5 (indépendamment de la désignation de réponse) comme meilleure réponse pendant le traitement de première intention ou comme réponse en fin de traitement après la première ligne de thérapie
2. Maladie stable (SD) après au moins 4 cycles de traitement de première intention (par exemple, 4 cycles de R-CHOP)
3. Réponse partielle (PR) comme meilleure réponse après au moins 6 cycles de traitement de première intention (par exemple, 6 cycles de R-CHOP)

Note : Une biopsie est recommandée pour confirmer la maladie résiduelle.

ii. Personnes atteintes d'une maladie en rechute, définie comme une rémission complète après traitement de première intention suivie d'une rechute prouvée par biopsie ≤ 12 mois après la fin du traitement de première intention

Note : Si la rechute est confirmée par imagerie selon les critères de réponse de Lugano du Groupe de travail international (IWG) pour le lymphome malin {Cheson 2014} dans les 12 mois, la biopsie de confirmation doit être réalisée dans les 90 jours suivant la limite des 12 mois.

iii. Le traitement antérieur doit avoir inclus un anticorps anti-CD20 (y compris les anticorps d'engagement des cellules T ciblant le CD20) et un régime de chimiothérapie contenant une anthracycline.

iv. Pour les personnes atteintes d'un lymphome non hodgkinien (LNH) indolent transformé, les thérapies administrées pour la maladie non transformée ne comptent pas comme une ligne de traitement pour la maladie transformée.

v. Personnes n'ayant reçu aucun traitement systémique supplémentaire ni traitement d'attente (sauf les stéroïdes et/ou traitement local)

2) Au moins une lésion mesurable selon les critères de réponse de Lugano de l'IWG. Les lésions précédemment irradiées ne seront considérées comme mesurables que si une progression a été documentée après la fin de la radiothérapie. Une lésion mesurable est définie comme un diamètre transversal le plus long (LDi) > 1,5 cm pour les ganglions lymphatiques et > 1,0 cm LDi pour les lésions extranodales. Une splénomégalie ou une hépatomégalie seule en l'absence d'une lésion mesurable n'est pas considérée comme une maladie mesurable.

3) La période d'élimination suivante doit être respectée :

a. Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment de la randomisation de l'individu

4) Les toxicités dues au traitement immédiatement antérieur doivent être revenues à un grade 1 ou inférieur (sauf pour les toxicités cliniquement non significatives comme l'alopécie, sauf indication contraire dans le protocole)

5) État fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6) Fonction médullaire adéquate, attestée par :

a. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 000/μL ou ≥ 500/μL en cas d'envahissement médullaire documenté par le lymphome. L'envahissement médullaire par le lymphome est démontré par tomographie par émission de positons (TEP), aspiration médullaire ou biopsie de la moelle osseuse.

b. Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL (sauf en cas d'envahissement médullaire ou splénique par le lymphome, auquel cas une numération plaquettaire ≥ 50 000 μL est autorisée). L'envahissement médullaire par le lymphome est démontré par TEP, aspiration médullaire ou biopsie de la moelle osseuse. L'envahissement splénique par le lymphome est démontré par un envahissement au scanner diagnostique par TEP, une splénomégalie ou une biopsie.

7) Fonction rénale, hépatique, cardiaque et pulmonaire adéquate, attestée par :

1. Clairance de la créatinine (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/minute. Note : une estimation sur 24 heures dans les urines est également acceptable.
2. Alanine aminotransférase sérique/aspartate aminotransférase ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale, sauf chez les personnes présentant un envahissement hépatique documenté par le lymphome via un scanner diagnostique par TEP ou une biopsie
3. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL, sauf chez les personnes atteintes du syndrome de Gilbert ou d'un envahissement hépatique ou pancréatique documenté, où ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale est autorisée

4. Fraction d'éjection cardiaque ≥ 40 % et absence d'épanchement péricardique de grade 3 ou supérieur (selon la version 5.0 des critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE)) déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou scintigraphie multigate (MUGA) (si l'ECHO n'est pas disponible sur le site).

   Note : En cas de préoccupation concernant un épanchement péricardique, un ECHO doit être réalisé car la MUGA seule n'est pas une modalité adéquate pour évaluer un épanchement péricardique.

5. Absence d'épanchement pleural ou d'ascite de grade 2 (selon CTCAE v5.0) ou supérieur (les personnes présentant une ascite ou un épanchement pleural de grade 1 sont éligibles)

6. Saturation en oxygène de base > 92 % à l'air ambiant

   8) Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif supervisé médicalement (les femmes ayant subi une stérilisation chirurgicale ou étant ménopausées depuis au moins 2 ans avant la randomisation ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer ; se référer à la section 12.3). Voir la section 12.10 pour les exigences spécifiques à chaque pays.

   Critères d'exclusion clés :

   1. Traitement antérieur par thérapie CAR-T ou autre thérapie cellulaire
   2. Antécédents de malignité autre qu'un cancer de la peau non mélanome ou un carcinome in situ (par exemple, du col de l'utérus, de la vessie ou du sein) à moins d'être sans maladie et sans traitement anticancéreux (à l'exception de l'hormonothérapie dans le cas du cancer du sein) pendant au moins 3 ans. Les personnes atteintes d'un cancer de la prostate localisé de bas grade asymptomatique pour lequel une approche de surveillance active est la norme de soins sont éligibles.

   3. Personnes atteintes des sous-types de LBCL suivants selon les critères de la cinquième édition de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (Alaggio 2022) : transformation de Richter d'un lymphome leucémique chronique, lymphome lymphocytaire à petites cellules, lymphome de Burkitt, lymphome lymphoplasmocytaire, LBCL riche en cellules T/histiocytes, lymphome de la zone grise médiastinale, lymphome plasmoblastique, LBCL intravasculaire, lymphome primitif du système nerveux central (SNC), LBCL vitréorétinien primitif, LBCL associé à la fibrine, LBCL associé à la surcharge liquidienne, granulomatose lymphomatoïde, lymphome B de haut grade (HGBCL) avec aberrations 11q, LBCL positif pour la kinase du lymphome anaplasique, LBCL avec réarrangement du facteur 4 de régulation de l'interféron (IRF4), et transformation d'une maladie de Hodgkin (HL).

      Note : Les personnes atteintes d'un LBCL testiculaire primitif sont éligibles.

   4. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère attribuée aux aminoglycosides
   5. Présence ou suspicion d'infection fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée ou nécessitant des antimicrobiens IV pour la gestion. Note : Les infections urinaires simples et les infections bactériennes ou virales non compliquées des voies respiratoires supérieures sont autorisées si la personne répond au traitement actif et satisfait aux critères d'apyrexie pendant 48 heures (c'est-à-dire une température < 38°C).

   6. Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) (antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif) ou d'infection par l'hépatite C (anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC) positif). Les antécédents d'infection par l'hépatite B ou C sont autorisés si la charge virale est indétectable par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) ou test d'acide nucléique.

      Note : Les personnes séropositives pour le VHB (c'est-à-dire HBs et/ou anticorps anti-core de l'hépatite B positifs) sont éligibles si elles sont HBsAg-négatives et négatives pour l'ADN viral. Les personnes séropositives en raison de la vaccination contre le VHB sont éligibles (c'est-à-dire anticorps HBs positifs, anticorps anti-core de l'hépatite B négatifs et HBsAg-négatifs). Les personnes sous médicaments antiviraux prophylactiques et suppressifs contre le VHB et/ou le VHC administrés selon les directives institutionnelles ou de pratique clinique sont éligibles.

   7. Séropositivité pour le VIH, sauf si la personne prend des médicaments anti-VIH appropriés, avec une charge virale indétectable par qPCR et un compte de cellules CD4 ≥ 200 cellules/μL.

      Note : Les personnes séropositives pour le VIH en Australie ne sont pas autorisées, indépendamment d'une thérapie antirétrovirale active ou d'une charge virale sanguine indétectable.

   8. Antécédents ou présence des troubles suivants du SNC : hémorragie, démence (selon CTCAE v5.0, trouble de la mémoire de grade 2 ou supérieur), maladie cérébelleuse, toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, ou œdème cérébral avec anomalies structurelles confirmées par imagerie appropriée.
   9. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inclusion. Personnes atteintes de troubles convulsifs nécessitant un traitement anticonvulsivant actif.
   10. Personnes avec atteinte lymphomateuse auriculaire ou ventriculaire cardiaque
   11. Personnes avec lymphome secondaire du SNC
   12. Personnes avec atteinte lymphomateuse de la muqueuse gastrique ou intestinale sur toute l'épaisseur. Personnes présentant un risque de perforation gastrique ou intestinale ou une perforation contenue connue.
   13. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie ou de stenting cardiaque, d'angor instable, d'arythmie active instable/non contrôlée, d'insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association, ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédant l'inclusion
   14. Nécessité d'un traitement urgent dans les 4 semaines précédant l'inclusion en raison d'une urgence oncologique en cours ou imminente (par exemple, effet de masse tumorale)
   15. Présence d'une immunodéficience primaire

   16. Antécédents de toute condition médicale, y compris mais sans s'y limiter, une maladie auto-immune (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde ou lupus systémique) entraînant une lésion d'organe terminal ou nécessitant une immunosuppression systémique et/ou des agents modificateurs de la maladie systémiques dans les 90 derniers jours.

       Note : Au moins 90 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, doivent s'être écoulés après tout traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur antérieur affectant la fonction des cellules T et avant la leucaphérèse.

   17. Antécédents de syndrome génétique concomitant associé à une insuffisance médullaire comme l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann ou le syndrome de Shwachman-Diamond
   18. Toute condition médicale ou toxicité résiduelle des traitements antérieurs selon l'évaluation de l'investigateur susceptible d'interférer avec les évaluations de la sécurité ou de l'efficacité du traitement de l'étude
   19. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère ou de contre-indication à l'un des agents utilisés dans l'étude (y compris la fludarabine et le cyclophosphamide)
   20. Vaccin vivant ≤ 6 semaines avant la randomisation, pendant la période de traitement et jusqu'à la récupération immunitaire après les traitements de l'étude (se référer à la section 12.10 pour les exigences supplémentaires spécifiques à chaque pays, le cas échéant)
   21. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou allaitantes en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie préparatoire sur le fœtus ou le nourrisson. Les femmes ayant subi une stérilisation chirurgicale ou étant ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer.
   22. Personnes de l'un ou l'autre sexe ne souhaitant pas pratiquer une contraception hautement efficace du moment du consentement éclairé jusqu'à 12 mois après la fin de KITE-753 ou de la perfusion d'axicabtagene ciloleucel (se référer à la section 12.3)
   23. De l'avis de l'investigateur, la personne est peu susceptible de terminer toutes les visites ou procédures spécifiques à l'étude, y compris les visites de suivi, ou de se conformer aux exigences de l'étude pour la participation

   Note : D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.