Estudio que evalúa la eficacia de KITE-753 frente a Axicabtagene Ciloleucel en participantes con linfoma de células B grande recidivante o refractario tras terapia de primera línea

Criterios clave de inclusión:

1) Los individuos con cualquiera de los siguientes linfomas de células B grandes, según lo determine el investigador, son elegibles para el estudio según se define a continuación:

Quién:

i. Individuos con enfermedad quimiorrefractaria a la terapia de primera línea (enfermedad refractaria primaria) que cumple cualquiera de los siguientes criterios:

1. Enfermedad progresiva (EP) y/o puntuación de Deauville de 5 (independientemente de la designación de respuesta) como la mejor respuesta durante el tratamiento de primera línea o como la respuesta al final del tratamiento después de la terapia de primera línea
2. Enfermedad estable (EE) después de al menos 4 ciclos de terapia de primera línea (p. ej., 4 ciclos de R-CHOP)
3. RP como mejor respuesta después de al menos 6 ciclos de terapia de primera línea (p. ej., 6 ciclos de R-CHOP)

Nota: Se recomienda una biopsia para confirmar la enfermedad residual.

ii. Individuos con enfermedad recidivante definida como remisión completa a la terapia de primera línea seguida de recidiva de la enfermedad probada por biopsia ≤ 12 meses de la finalización de la terapia de primera línea

Nota: Si la recidiva se confirma por imagen según los Criterios de Respuesta de Lugano del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) para Linfoma Maligno {Cheson 2014} dentro de los 12 meses, la biopsia confirmatoria debe realizarse dentro de los 90 días del límite de los 12 meses.

iii. La terapia previa debe haber incluido un anticuerpo anti-CD20 (incluyendo anticuerpos de unión a células T dirigidos a CD20) y un régimen de quimioterapia que contenga antraciclina.

iv. Para individuos con LNH indolente transformado, las terapias administradas para la enfermedad no transformada no cuentan como una línea de terapia para la enfermedad transformada.

v. Individuos que no han tenido terapia sistémica adicional o terapia de mantenimiento (excepto esteroides y/o local

2) Al menos 1 lesión medible según los Criterios de Respuesta de Lugano del IWG. Las lesiones que han sido previamente irradiadas se considerarán medibles solo si se ha documentado progresión después de la finalización de la radioterapia. Una lesión medible se define como > 1,5 cm de diámetro transversal más largo (DTL) para ganglio linfático y > 1,0 cm DTL para lesión extranodal. La esplenomegalia o hepatomegalia sola en ausencia de una lesión medible no se considera enfermedad medible.

3) Debe cumplirse el siguiente período de lavado:

a. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el individuo es aleatorizado

4) Las toxicidades debidas a la terapia inmediata previa deben haberse recuperado a Grado 1 o inferior (excepto toxicidades clínicamente no significativas como alopecia, a menos que se especifique lo contrario en el protocolo)

5) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2

6) Función medular adecuada evidenciada por:

a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/μL o ≥ 500/μL si hay afectación medular documentada por linfoma. La afectación medular por linfoma se demuestra mediante tomografía por emisión de positrones (PET), aspiración de médula ósea o biopsia de médula ósea.

b. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/μL (a menos que sea secundario a afectación medular o esplénica por linfoma, en cuyo caso se permite un recuento de plaquetas ≥ 50.000 μL). La afectación medular por linfoma se demuestra mediante PET, aspiración de médula ósea o biopsia de médula ósea. La afectación esplénica por linfoma se demuestra mediante afectación por tomografía computarizada (TC) diagnóstica PET, esplenomegalia o biopsia.

7) Función renal, hepática, cardíaca y pulmonar adecuada evidenciada por:

1. Aclaramiento de creatinina (estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/minuto Nota: La estimación de orina de 24 horas también es aceptable.
2. Alanina aminotransferasa sérica/aspartato aminotransferasa ≤ 3,0 veces el límite superior de lo normal, excepto en individuos con afectación hepática documentada por linfoma mediante TC diagnóstica PET o biopsia
3. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, excepto en individuos con síndrome de Gilbert o afectación hepática o pancreática documentada donde se permite ≤ 3,0 veces el límite superior de lo normal

4. Fracción de eyección cardíaca ≥ 40% y sin derrame pericárdico Grado 3 o superior (según la terminología común para criterios de eventos adversos (CTCAE) versión (v)5.0) determinado por ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) (si ECO no está disponible en el sitio).

   Nota: Si hay alguna preocupación por derrame pericárdico, debe realizarse un ECO ya que MUGA solo no es una modalidad adecuada para evaluar derrame pericárdico.

5. Sin evidencia de derrame pleural o ascitis de Grado 2 (según CTCAE v5.0) o mayor (los individuos con ascitis o derrame pleural de Grado 1 son elegibles)

6. Saturación de oxígeno basal > 92% en aire ambiente

   8) Las mujeres con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa supervisada médicamente (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o han estado posmenopáusicas durante al menos 2 años antes de la aleatorización no se consideran con potencial de embarazo; consulte la Sección 12.3). Consulte la Sección 12.10 para requisitos específicos por país.

   Criterios clave de exclusión:

   1. Terapia previa con células T CAR u otra terapia basada en células
   2. Antecedente de malignidad distinta al cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, vejiga o mama) a menos que esté libre de enfermedad y sin terapia contra el cáncer (con la excepción de terapia hormonal en el caso de cáncer de mama) durante al menos 3 años. Los individuos con cáncer de próstata localizado de bajo grado asintomático para el cual un enfoque de vigilancia es el estándar de atención son elegibles.

   3. Individuos con los siguientes subtipos de LCCG según la quinta edición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Alaggio 2022): transformación de Richter de leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico, LCCG rico en células T/histiocitos, linfoma de zona gris mediastínico, linfoma plasmoblástico, LCCG intravascular, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), LCCG vitreorretiniano primario, LCCG asociado a fibrina, granulomatosis linfomatoide asociada a sobrecarga de líquidos, linfoma de células B de alto grado (HGBCL) con aberraciones 11q, LCCG positivo para cinasa de linfoma anaplásico, LCCG con reordenamiento del factor regulador de interferón 4 (IRF4) y transformado de LH.

      Nota: Los individuos con LCCG testicular primario son elegibles.

   4. Antecedente de reacción de hipersensibilidad inmediata grave atribuida a aminoglucósidos
   5. Presencia o sospecha de infección fúngica, bacteriana, viral u otra que no esté controlada o requiera antimicrobianos IV para su manejo Nota: Se permiten infecciones simples del tracto urinario e infecciones bacterianas o virales no complicadas del tracto respiratorio superior si el individuo responde al tratamiento activo y cumple los criterios de estar afebril durante 48 horas (es decir, temperatura < 38°C).

   6. Antecedente conocido de infección por virus de la hepatitis B (VHB) (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo) o infección por hepatitis C (anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC) positivo). Se permite el antecedente de infección por hepatitis B o C si la carga viral es indetectable por reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) o prueba de ácido nucleico.

      Nota: Los individuos que son seropositivos para VHB (es decir, HBs y/o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B positivo) son elegibles si son HBsAg-negativos y negativos para ADN viral. Los individuos que son seropositivos debido a la vacunación contra VHB son elegibles (es decir, anticuerpo HBs positivo, anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis negativo y HBsAg-negativo). Los individuos que toman medicamentos antivirales profilácticos y supresores contra VHB y/o VHC administrados según pautas institucionales o de práctica clínica son elegibles.

   7. VIH positivo, a menos que tomen medicamentos anti-VIH apropiados, con una carga viral indetectable por qPCR y un recuento de diferenciación 4 (CD4) ≥ 200 células/μL.

      Nota: Los individuos VIH positivos en Australia no están permitidos independientemente de la terapia antirretroviral activa o la carga viral sanguínea indetectable.

   8. Antecedente o presencia de los siguientes trastornos del SNC: hemorragia, demencia (según CTCAE v5.0 deterioro de memoria Grado 2 o superior), enfermedad cerebelosa, cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC, síndrome de encefalopatía posterior reversible o edema cerebral con defectos estructurales confirmados por imagen apropiada.
   9. Antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses antes de la inscripción. Individuos con trastornos convulsivos que requieren medicación anticonvulsiva activa.
   10. Individuos con afectación linfomatosa cardíaca auricular o ventricular
   11. Individuos con linfoma del SNC secundario
   12. Individuos con afectación linfomatosa de espesor completo del revestimiento gástrico o intestinal. Individuos con preocupación por perforación gástrica o intestinal o perforación contenida conocida.
   13. Antecedente de infarto de miocardio, angioplastia o colocación de stent cardíaco, angina inestable, arritmia activa inestable/no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva Clase II o mayor de la New York Heart Association, u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses antes de la inscripción
   14. Necesidad de terapia urgente dentro de las 4 semanas antes de la inscripción debido a emergencia oncológica en curso o inminente (p. ej., efecto de masa tumoral)
   15. Presencia de inmunodeficiencia primaria

   16. Antecedente de cualquier condición médica que incluya pero no se limite a enfermedad autoinmune (p. ej., Crohn, artritis reumatoide o lupus sistémico) que resulte en lesión de órgano terminal o requiera inmunosupresión sistémica y/o agentes modificadores de la enfermedad sistémicos dentro de los últimos 90 días.

       Nota: Deben haber transcurrido al menos 90 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, después de cualquier terapia inmunosupresora o inmunomoduladora previa que afecte la función de las células T y antes de la leucaféresis.

   17. Antecedente de síndrome genético concomitante asociado con fallo medular como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann o síndrome de Shwachman-Diamond
   18. Cualquier condición médica o toxicidades residuales de terapias previas según evaluación del investigador que probablemente interfieran con las evaluaciones de seguridad o eficacia del tratamiento del estudio
   19. Antecedente de reacción de hipersensibilidad inmediata grave o contraindicación a cualquiera de los agentes utilizados en el estudio (incluyendo fludarabina y ciclofosfamida)
   20. Vacuna viva ≤ 6 semanas antes de la aleatorización, durante el período de tratamiento y hasta la recuperación inmunológica después de los tratamientos del estudio (consulte la Sección 12.10 para requisitos adicionales específicos por país, según corresponda)
   21. Mujeres con potencial de embarazo que estén embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o lactante. Las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o han estado posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran con potencial de embarazo.
   22. Individuos de cualquier sexo que no estén dispuestos a practicar anticoncepción altamente efectiva desde el momento del consentimiento informado hasta 12 meses después de la finalización de la infusión de KITE-753 o axicabtagene ciloleucel (consulte la Sección 12.3)
   23. En el juicio del investigador, es poco probable que el individuo complete todas las visitas o procedimientos específicos del estudio, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos del estudio para la participación

   Nota: Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos por el protocolo.