Исследование эффективности KITE-753 по сравнению с аксикабтагеном цилолейкелом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфомой после терапии первой линии

Ключевые критерии включения:

1) Лица с любым из следующих крупноклеточных В-клеточных лимфом, по определению исследователя, имеют право на участие в исследовании, как указано ниже:

Кто:

i. Лица с химиорефрактерным заболеванием к терапии первой линии (первично рефрактерное заболевание), отвечающие любому из следующих критериев:

1. Прогрессирование заболевания (ПЗ) и/или оценка по шкале Деовиля 5 (независимо от обозначения ответа) как наилучший ответ во время терапии первой линии или как ответ в конце лечения после терапии первой линии
2. Стабилизация заболевания (СЗ) после не менее 4 циклов терапии первой линии (например, 4 циклов R-CHOP)
3. Частичная ремиссия (ЧР) как наилучший ответ после не менее 6 циклов терапии первой линии (например, 6 циклов R-CHOP)

Примечание: Рекомендуется биопсия для подтверждения остаточного заболевания.

ii. Лица с рецидивирующим заболеванием, определяемым как полная ремиссия после терапии первой линии с последующим рецидивом заболевания, подтвержденным биопсией, ≤ 12 месяцев после завершения терапии первой линии

Примечание: Если рецидив подтвержден визуализацией в соответствии с критериями ответа Международной рабочей группы (IWG) Лугано для злокачественных лимфом {Cheson 2014} в течение 12 месяцев, подтверждающая биопсия должна быть выполнена в течение 90 дней после 12-месячного порога.

iii. Предыдущая терапия должна была включать антитело к CD20 (включая антитела, нацеливающие Т-клетки на CD20) и химиотерапевтический режим, содержащий антрациклины.

iv. Для лиц с трансформированным индолентным НХЛ терапии, проводимые для нетрансформированного заболевания, не считаются линией терапии для трансформированного заболевания.

v. Лица, которые не получали дополнительной системной терапии или поддерживающей терапии (за исключением стероидов и/или местной

2) По крайней мере 1 измеримое поражение согласно критериям ответа IWG Лугано. Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться измеримыми только если после завершения лучевой терапии зафиксировано прогрессирование. Измеримое поражение определяется как > 1,5 см наибольшего поперечного диаметра (НПД) для лимфатического узла и > 1,0 см НПД для экстранодального поражения. Спленомегалия или гепатомегалия сами по себе при отсутствии измеримого поражения не считаются измеримым заболеванием.

3) Должен быть соблюден следующий период вымывания:

a. С момента любой предыдущей системной терапии до рандомизации пациента должно пройти не менее 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.

4) Токсичности, вызванные непосредственно предшествующей терапией, должны были восстановиться до 1 степени или ниже (за исключением клинически незначительных токсичностей, таких как алопеция, если иное не указано в протоколе).

5) Показатель статуса активности по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) ≤ 2.

6) Адекватная функция костного мозга, подтвержденная:

a. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,000/мкл или ≥ 500/мкл при документированном поражении костного мозга лимфомой. Поражение костного мозга лимфомой подтверждается позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), аспирацией костного мозга или биопсией костного мозга.

b. Количество тромбоцитов ≥ 75,000/мкл (если не связано с поражением костного мозга или селезенки лимфомой, в этом случае допускается количество тромбоцитов ≥ 50,000 мкл). Поражение костного мозга лимфомой подтверждается ПЭТ, аспирацией костного мозга или биопсией костного мозга. Поражение селезенки лимфомой подтверждается ПЭТ-диагностической компьютерной томографией (КТ), спленомегалией или биопсией.

7) Адекватная функция почек, печени, сердца и легких, подтвержденная:

1. Клиренс креатинина (оцененный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин. Примечание: Также приемлема оценка по 24-часовой моче.
2. Сывороточная аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза ≤ 3.0 раза от верхней границы нормы, за исключением лиц с документированным поражением печени лимфомой по данным ПЭТ-диагностической КТ или биопсии.
3. Общий билирубин ≤ 1.5 мг/дл, за исключением лиц с синдромом Жильбера или документированным поражением печени или поджелудочной железы, где допускается ≤ 3.0 раза от верхней границы нормы.

4. Фракция выброса сердца ≥ 40% и отсутствие перикардиального выпота 3 степени или выше (по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии (v)5.0), определенных с помощью эхокардиограммы (ЭхоКГ) или мультигейтированной сцинтиграфии (MUGA) (если ЭхоКГ недоступна на площадке).

   Примечание: Если есть какие-либо опасения по поводу перикардиального выпота, необходимо выполнить ЭхоКГ, поскольку только MUGA не является адекватным методом для оценки перикардиального выпота.

5. Отсутствие доказательств плеврального выпота или асцита 2 степени (по CTCAE v5.0) или выше (лица с асцитом или плевральным выпотом 1 степени имеют право на участие).

6. Базовая сатурация кислорода > 92% на комнатном воздухе.

   8) Женщины детородного возраста должны иметь медицински контролируемый отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет до рандомизации, не считаются детородного возраста; см. Раздел 12.3). См. Раздел 12.10 для страновых требований.

   Ключевые критерии исключения:

   1. Предыдущая терапия CAR Т-клетками или другая клеточная терапия.
   2. Анамнез злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря или молочной железы), если не было ремиссии и без противоопухолевой терапии (за исключением гормональной терапии в случае рака молочной железы) в течение не менее 3 лет. Лица с бессимптомным локализованным низкозлокачественным раком простаты, для которого стандартом лечения является наблюдение, имеют право на участие.

   3. Лица со следующими подтипами КВКЛ по пятому изданию критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Alaggio 2022): трансформация Рихтера хронического лейкемического лимфомы, мелкоклеточный лимфоцитарный лимфом, лимфома Беркитта, лимфоплазмоцитарный лимфом, Т-клеточный/гистиоцитобогатый КВКЛ, медиастинальная лимфома серой зоны, плазмобластный лимфом, интраваскулярный КВКЛ, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), первичный витреоретинальный КВКЛ, фибрин-ассоциированный КВКЛ, лимфоматоидный гранулематоз, связанный с перегрузкой жидкостью, высокозлокачественная В-клеточная лимфома (ВВКЛ) с аберрациями 11q, анапластическая лимфома киназа-положительный КВКЛ, КВКЛ с перестройкой интерферон-регуляторного фактора 4 (IRF4) и трансформированный из ЛХ.

      Примечание: Лица с первичным тестикулярным КВКЛ имеют право на участие.

   4. Анамнез тяжелой, немедленной реакции гиперчувствительности, связанной с аминогликозидами.
   5. Наличие или подозрение на грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию, которая не контролируется или требует внутривенных противомикробных препаратов для лечения. Примечание: Простые инфекции мочевыводящих путей и неосложненные бактериальные или вирусные инфекции верхних дыхательных путей разрешены, если пациент реагирует на активное лечение и соответствует критериям отсутствия лихорадки в течение 48 часов (т.е. температура < 38°C).

   6. Известный анамнез инфекции вирусом гепатита В (HBV) (положительный антиген поверхности гепатита В (HBsAg)) или инфекции гепатита С (положительный анти-вирус гепатита С (HCV)). Анамнез инфекции гепатита В или С разрешен, если вирусная нагрузка не обнаруживается с помощью количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР) или тестирования нуклеиновых кислот.

      Примечание: Лица, серопозитивные по HBV (т.е. положительные по HBs и/или антителам к ядру гепатита В), имеют право на участие, если они HBsAg-отрицательны и отрицательны по вирусной ДНК. Лица, серопозитивные из-за вакцинации против HBV, имеют право на участие (т.е. положительные по антителам к HBs, отрицательные по антителам к ядру гепатита и отрицательные по HBsAg). Лица, получающие профилактические и супрессивные противовирусные препараты против HBV и/или HCV в соответствии с институциональными или клиническими практическими рекомендациями, имеют право на участие.

   7. ВИЧ-положительные, если только не принимают соответствующие анти-ВИЧ препараты, с неопределяемой вирусной нагрузкой по кПЦР и количеством кластера дифференцировки 4 (CD4) ≥ 200 клеток/мкл.

      Примечание: ВИЧ-положительные лица в Австралии не допускаются независимо от активной антиретровирусной терапии или неопределяемой вирусной нагрузки в крови.

   8. Анамнез или наличие следующих расстройств ЦНС: кровоизлияние, деменция (по CTCAE v5.0 нарушение памяти 2 степени или выше), заболевание мозжечка, любое аутоиммунное заболевание с вовлечением ЦНС, синдром задней обратимой энцефалопатии или отек мозга с подтвержденными структурными дефектами с помощью соответствующей визуализации.
   9. Анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до включения. Лица с судорожными расстройствами, требующими активной противосудорожной медикации.
   10. Лица с поражением лимфомой предсердий или желудочков сердца.
   11. Лица с вторичной лимфомой ЦНС.
   12. Лица с полнослойным поражением лимфомой слизистой оболочки желудка или кишечника. Лица с подозрением на перфорацию желудка или кишечника или известной ограниченной перфорацией.
   13. Анамнез инфаркта миокарда, коронарной ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии, активной нестабильной/неконтролируемой аритмии, застойной сердечной недостаточности II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или другого клинически значимого сердечного заболевания в течение 6 месяцев до включения.
   14. Необходимость срочной терапии в течение 4 недель до включения из-за продолжающейся или надвигающейся онкологической неотложной ситуации (например, масс-эффект опухоли).
   15. Наличие первичного иммунодефицита.

   16. Анамнез любого медицинского состояния, включая, но не ограничиваясь, аутоиммунным заболеванием (например, болезнью Крона, ревматоидным артритом или системной красной волчанкой), приводящим к повреждению конечного органа или требующим системной иммуносупрессии и/или системных модифицирующих заболевание агентов в течение последних 90 дней.

       Примечание: После любой предыдущей иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии, влияющей на функцию Т-клеток, и до лейкафереза должно пройти не менее 90 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.

   17. Анамнез сопутствующего генетического синдрома, связанного с недостаточностью костного мозга, такого как анемия Фанкони, синдром Костмана или синдром Швахмана-Даймонда.
   18. Любое медицинское состояние или остаточные токсичности от предыдущих терапий, по оценке исследователя, которые могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого лечения.
   19. Анамнез тяжелой немедленной реакции гиперчувствительности или противопоказания к любому из агентов, используемых в исследовании (включая флударабин и циклофосфамид).
   20. Живая вакцина ≤ 6 недель до рандомизации, в течение периода лечения и до восстановления иммунитета после исследуемых методов лечения (см. Раздел 12.10 для дополнительных страновых требований, если применимо).
   21. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью, из-за потенциально опасных эффектов подготовительной химиотерапии на плод или младенца. Женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородного возраста.
   22. Лица любого пола, не желающие практиковать высокоэффективную контрацепцию с момента информированного согласия до 12 месяцев после завершения инфузии KITE-753 или аксикабтагена цилолейкела (см. Раздел 12.3).
   23. По мнению исследователя, маловероятно, что пациент сможет завершить все визиты или процедуры, специфичные для исследования, включая последующие визиты, или соблюдать требования исследования для участия.

   Примечание: Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.