Studie hodnotící účinnost přípravku KITE-753 ve srovnání s axicabtagene ciloleucel u účastníků s relabovaným nebo refrakterním difúzním velkobuněčným B-lymfomem po první linii léčby

Klíčová kritéria pro zařazení:

1) Do studie jsou způsobilí jedinci s některým z následujících typů velkobuněčného B-lymfomu, jak určí vyšetřující lékař, dle níže uvedené definice:

Kdo:

i. Jedinci s chemorefrakterním onemocněním na léčbu první linie (primárně refrakterné onemocnění), které splňuje kterékoli z následujících kritérií:

1. Progrese onemocnění (PD) a/nebo Deauville skóre 5 (bez ohledu na označení odpovědi) jako nejlepší odpověď během léčby první linie nebo jako odpověď na konci léčby po léčbě první linie
2. Stabilní onemocnění (SD) po alespoň 4 cyklech léčby první linie (např. 4 cykly R-CHOP)
3. Částečná remise (PR) jako nejlepší odpověď po alespoň 6 cyklech léčby první linie (např. 6 cyklů R-CHOP)

Poznámka: K potvrzení reziduálního onemocnění se doporučuje biopsie.

ii. Jedinci s relabovaným onemocněním definovaným jako úplná remise po léčbě první linie následovaná biopsií prokázaným relapsem onemocnění ≤ 12 měsíců od dokončení léčby první linie

Poznámka: Pokud je relaps potvrzen zobrazovací metodou dle Mezinárodních pracovních kritérií (IWG) Lugano pro maligní lymfom {Cheson 2014} do 12 měsíců, musí být potvrzující biopsie provedena do 90 dnů od hranice 12 měsíců.

iii. Předchozí léčba musela zahrnovat protilátku proti CD20 (včetně protilátek cílených na CD20, které spojují T-buňky) a chemoterapeutický režim obsahující antracyklin.

iv. U jedinců s transformovaným indolentním NHL se terapie podávané pro netransformované onemocnění nepočítají jako linie léčby pro transformované onemocnění.

v. Jedinci, kteří neměli žádnou další systémovou terapii nebo udržovací terapii (kromě steroidů a/nebo lokální

2) Alespoň 1 měřitelná léze podle IWG Lugano Response Criteria. Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že byla po dokončení radioterapie dokumentována progrese. Měřitelná léze je definována jako nejdelší příčný průměr (LDi) > 1,5 cm pro lymfatické uzliny a > 1,0 cm LDi pro extranodální lézi. Samotná splenomegalie nebo hepatomegalie bez přítomnosti měřitelné léze se nepovažuje za měřitelné onemocnění.

3) Musí být dodržena následující doba vymývání:

a. Od jakékoli předchozí systémové terapie v době randomizace jedince musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší

4) Toxicita způsobená bezprostředně předchozí terapií se musí zotavit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie, pokud není v protokolu uvedeno jinak)

5) Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6) Dostatečná funkce kostní dřeně prokázaná:

a. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/µL nebo ≥ 500/µL, pokud je dokumentováno postižení kostní dřeně lymfomem. Postižení kostní dřeně lymfomem je prokázáno pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo aspirační biopsií kostní dřeně nebo biopsií kostní dřeně.

b. Počet trombocytů ≥ 75 000/µL (pokud není sekundární k postižení kostní dřeně nebo sleziny lymfomem, v takovém případě je povolen počet trombocytů ≥ 50 000 µL). Postižení kostní dřeně lymfomem je prokázáno PET skenem nebo aspirační biopsií kostní dřeně nebo biopsií kostní dřeně. Postižení sleziny lymfomem je prokázáno PET-diagnostickým CT postižením, splenomegalií nebo biopsií.

7) Dostatečná renální, jaterní, srdeční a plicní funkce prokázaná:

1. Kreatininová clearance (odhadnuta dle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 30 ml/minuta Poznámka: Je také přijatelný odhad z 24hodinové moči.
2. Serumová alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza ≤ 3,0násobek horní hranice normálu, s výjimkou jedinců s dokumentovaným postižením jater lymfomem pomocí PET-diagnostického CT skenu nebo biopsie
3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, s výjimkou jedinců s Gilbertovým syndromem nebo dokumentovaným postižením jater nebo slinivky, kde je povolen ≤ 3,0násobek horní hranice normálu

4. Srdeční ejekční frakce ≥ 40 % a žádný perikardiální výpotek stupně 3 nebo vyššího (dle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)5.0) stanovený echokardiogramem (ECHO) nebo multigated acquisition scan (MUGA) (pokud ECHO není na pracovišti k dispozici).

   Poznámka: Pokud existuje jakékoli podezření na perikardiální výpotek, musí být provedeno ECHO, protože samotná MUGA není adekvátní modalitou pro posouzení perikardiálního výpotku.

5. Žádný důkaz pleurálního výpotku nebo ascitu stupně 2 (dle CTCAE v5.0) nebo vyššího (jedinci s ascitem nebo pleurálním výpotkem stupně 1 jsou způsobilí)

6. Bazální saturace kyslíkem > 92 % na pokojovém vzduchu

   8) Ženy v reprodukčním věku musí mít lékařsky dohledem negativní sérový nebo močový těhotenský test (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo jsou po menopauze alespoň 2 roky před randomizací, se nepovažují za ženy v reprodukčním věku; viz oddíl 12.3). Pro požadavky specifické pro jednotlivé země viz oddíl 12.10.

   Klíčová kritéria pro vyloučení:

   1. Předchozí léčba CAR T-buňkami nebo jiná buněčná terapie
   2. Anamnéza malignity jiné než nemelanomový karcinom kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře nebo prsu), pokud není bez onemocnění a bez protinádorové léčby (s výjimkou hormonální terapie v případě karcinomu prsu) po dobu alespoň 3 let. Jedinci s asymptomatickým lokalizovaným nízkostupňovým karcinomem prostaty, u kterého je standardní péčí přístup "sleduj a čekej", jsou způsobilí.

   3. Jedinci s následujícími podtypy LBCL dle pátého vydání kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) (Alaggio 2022): Richterova transformace chronické leukemické lymfocytární leukémie, malobuněčný lymfocytární lymfom, Burkittův lymfom, lymfoplazmocytární lymfom, T-buněčný/histocytární bohatý LBCL, mediastinální šedá zóna lymfomu, plasmablaztický lymfom, intravaskulární LBCL, primární lymfom centrálního nervového systému (CNS), primární vitreoretinální LBCL, fibrin-asociovaný LBCL, fluid overload-asociovaný LBCL, lymfomatoidní granulomatóza, vysoce maligní B-buněčný lymfom (HGBCL) s aberacemi 11q, anaplastický lymfom kináza-pozitivní LBCL, LBCL s přestavbou Interferon Regulatory Factor 4 (IRF4) a transformovaný z Hodgkinova lymfomu (HL).

      Poznámka: Jedinci s primárním testikulárním LBCL jsou způsobilí.

   4. Anamnéza závažné bezprostřední přecitlivělosti na aminoglykosidy
   5. Přítomnost nebo podezření na plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje k léčbě intravenózní antimikrobiální látky Poznámka: Jednoduché infekce močových cest a nekomplikované bakteriální nebo virové infekce horních cest dýchacích jsou povoleny, pokud jedinec reaguje na aktivní léčbu a splňuje kritéria afebrilního stavu po dobu 48 hodin (tj. teplota < 38°C).

   6. Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) (pozitivní antigen povrchu hepatitidy B (HBsAg)) nebo infekce hepatitidou C (pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV)). Anamnéza infekce hepatitidou B nebo C je povolena, pokud je virová nálož nedetekovatelná pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR) nebo testu na nukleové kyseliny.

      Poznámka: Jedinci, kteří jsou séropozitivní na HBV (tj. pozitivní HBs a/nebo protilátky proti jádru hepatitidy B), jsou způsobilí, pokud jsou HBsAg-negativní a negativní na virovou DNA. Jedinci, kteří jsou séropozitivní kvůli očkování proti HBV, jsou způsobilí (tj. pozitivní protilátky proti HBs, negativní protilátky proti jádru hepatitidy a negativní HBsAg). Jedinci na profylaktických a supresivních antivirových lécích proti HBV a/nebo HCV podávaných dle institucionálních nebo klinických doporučení jsou způsobilí.

   7. HIV-pozitivní, pokud neužívají vhodné anti-HIV léky, s nedetekovatelnou virovou náloží pomocí qPCR a počtem CD4 (Cluster of Differentiation 4) ≥ 200 buněk/µL.

      Poznámka: HIV-pozitivní jedinci v Austrálii nejsou povoleni bez ohledu na aktivní antiretrovirovou terapii nebo nedetekovatelnou virovou nálož v krvi.

   8. Anamnéza nebo přítomnost následujících CNS poruch: krvácení, demence (dle CTCAE v5.0 porucha paměti stupně 2 nebo vyššího), onemocnění mozečku, jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie nebo mozkový edém s potvrzenými strukturálními defekty pomocí vhodného zobrazování.
   9. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky do 6 měsíců před zařazením. Jedinci se záchvatovými poruchami vyžadujícími aktivní antikonvulzivní medikaci.
   10. Jedinci s postižením srdečních síní nebo komor lymfomem
   11. Jedinci se sekundárním CNS lymfomem
   12. Jedinci s postižením žaludeční nebo střevní sliznice lymfomem v celé tloušťce. Jedinci s podezřením na perforaci žaludku nebo střev nebo známou uzavřenou perforací.
   13. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris, aktivní nestabilní/nekontrolované arytmie, městnavého srdečního selhání New York Heart Association třídy II nebo vyšší nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění do 6 měsíců před zařazením
   14. Nutnost urgentní terapie do 4 týdnů před zařazením z důvodu probíhající nebo hrozící onkologické pohotovosti (např. efekt nádorové masy)
   15. Přítomnost primární imunodeficience

   16. Anamnéza jakéhokoli zdravotního stavu včetně, ale nejen, autoimunitního onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida nebo systémový lupus), který vedl k poškození koncového orgánu nebo vyžadoval systémovou imunosupresi a/nebo systémové chorobu modifikující látky během posledních 90 dnů.

       Poznámka: Po jakékoli předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační terapii ovlivňující funkci T-buněk musí před leukaferezí uplynout alespoň 90 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.

   17. Anamnéza souběžného genetického syndromu spojeného s selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom nebo Shwachmanův-Diamondův syndrom
   18. Jakýkoli zdravotní stav nebo reziduální toxicita z předchozích terapií dle posouzení vyšetřujícího lékaře, který pravděpodobně ovlivní hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby
   19. Anamnéza závažné bezprostřední přecitlivělosti nebo kontraindikace na kteroukoli látku použitou ve studii (včetně fludarabinu a cyklofosfamidu)
   20. Živá vakcína ≤ 6 týdnů před randomizací, během léčebného období a až do imunitní obnovy po studijních léčbách (pro další požadavky specifické pro jednotlivé země viz oddíl 12.10, pokud je to aplikovatelné)
   21. Ženy v reprodukčním věku, které jsou těhotné nebo kojí, z důvodu potenciálně nebezpečných účinků přípravné chemoterapie na plod nebo dítě. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo jsou po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy v reprodukčním věku.
   22. Jedinci obou pohlaví, kteří nejsou ochotni praktikovat vysoce účinnou antikoncepci od okamžiku informovaného souhlasu až do 12 měsíců po dokončení infuze KITE-753 nebo axicabtagene ciloleucelu (viz oddíl 12.3)
   23. Podle úsudku vyšetřujícího lékaře je nepravděpodobné, že jedinec dokončí všechny studie specifické návštěvy nebo procedury, včetně následných návštěv, nebo bude dodržovat studijní požadavky pro účast

   Poznámka: Mohou platit další kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.