Studio che valuta l'efficacia di KITE-753 rispetto ad Axicabtagene Ciloleucel in partecipanti con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario dopo terapia di prima linea

Criteri di inclusione principali:

1) Gli individui con uno qualsiasi dei seguenti linfomi a grandi cellule B, come determinato dallo sperimentatore, sono idonei per lo studio come definito di seguito:

Chi:

i. Individui con malattia chemiorefrattaria alla terapia di prima linea (malattia primariamente refrattaria) che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri:

1. Malattia progressiva (PD) e/o punteggio di Deauville di 5 (indipendentemente dalla designazione di risposta) come migliore risposta durante il trattamento di prima linea o come risposta alla fine del trattamento dopo la terapia di prima linea
2. Malattia stabile (SD) dopo almeno 4 cicli di terapia di prima linea (es., 4 cicli di R-CHOP)
3. PR come migliore risposta dopo almeno 6 cicli di terapia di prima linea (es., 6 cicli di R-CHOP)

Nota: È raccomandata una biopsia per confermare la malattia residua.

ii. Individui con malattia recidivata definita come remissione completa alla terapia di prima linea seguita da recidiva di malattia provata da biopsia ≤ 12 mesi dal completamento della terapia di prima linea

Nota: Se la recidiva è confermata mediante imaging secondo i Criteri di Risposta di Lugano dell'International Working Group (IWG) per il Linfoma Maligno {Cheson 2014} entro 12 mesi, la biopsia confermativa deve essere eseguita entro 90 giorni dal limite dei 12 mesi.

iii. La terapia precedente deve aver incluso un anticorpo anti-CD20 (compresi gli anticorpi ingaggiatori di cellule T mirati al CD20) e un regime chemioterapico contenente antracicline.

iv. Per gli individui con NHL indolente trasformato, le terapie somministrate per la malattia non trasformata non contano come una linea di terapia per la malattia trasformata.

v. Individui che non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica aggiuntiva o terapia di attesa (tranne steroidi e/o locale

2) Almeno 1 lesione misurabile secondo i Criteri di Risposta di Lugano dell'IWG. Le lesioni precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se è stata documentata progressione dopo il completamento della radioterapia. Una lesione misurabile è definita come > 1,5 cm di diametro trasverso più lungo (LDi) per i linfonodi e > 1,0 cm LDi per le lesioni extranodali. Splenomegalia o epatomegalia da sole in assenza di una lesione misurabile non sono considerate malattia misurabile.

3) Deve essere soddisfatto il seguente periodo di washout:

a. Devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia più breve, da qualsiasi terapia sistemica precedente al momento della randomizzazione dell'individuo

4) Le tossicità dovute alla terapia immediatamente precedente devono essere risolte a Grado 1 o inferiore (tranne per tossicità clinicamente non significative come l'alopecia, salvo diversa specificazione nel protocollo)

5) Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤ 2

6) Adeguata funzione midollare come evidenziato da:

a. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL o ≥ 500/μL se documentato coinvolgimento midollare da linfoma. Il coinvolgimento midollare da linfoma è dimostrato da tomografia a emissione di positroni (PET), aspirazione midollare o biopsia midollare.

b. Conta piastrinica ≥ 75.000/μL (a meno che non sia secondaria a coinvolgimento midollare o splenico da linfoma, nel qual caso è consentita una conta piastrinica ≥ 50.000 μL). Il coinvolgimento midollare da linfoma è dimostrato da PET, aspirazione midollare o biopsia midollare. Il coinvolgimento splenico da linfoma è dimostrato da coinvolgimento alla PET-TC diagnostica, splenomegalia o biopsia.

7) Adeguata funzione renale, epatica, cardiaca e polmonare come evidenziato da:

1. Clearance della creatinina (stimata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/minuto Nota: È accettabile anche la stima delle 24 ore sulle urine.
2. Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi sierica ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma, tranne in individui con documentato coinvolgimento epatico da linfoma mediante PET-TC diagnostica o biopsia
3. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL, tranne in individui con Sindrome di Gilbert o documentato coinvolgimento epatico o pancreatico dove è consentito ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma

4. Frazione di eiezione cardiaca ≥ 40% e nessun versamento pericardico di Grado 3 o superiore (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)5.0) come determinato da ecocardiogramma (ECHO) o scansione multiple-gated acquisition (MUGA) (se ECHO non disponibile nel sito).

   Nota: Se c'è qualsiasi preoccupazione per versamento pericardico, deve essere eseguito un ECHO poiché la MUGA da sola non è una modalità adeguata per valutare il versamento pericardico.

5. Nessuna evidenza di versamento pleurico o ascite di Grado 2 (secondo CTCAE v5.0) o maggiore (gli individui con ascite o versamento pleurico di Grado 1 sono idonei)

6. Saturazione basale di ossigeno > 92% in aria ambiente

   8) Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo supervisionato medicalmente (le donne che hanno subito sterilizzazione chirurgica o sono in postmenopausa da almeno 2 anni prima della randomizzazione non sono considerate in età fertile; fare riferimento alla Sezione 12.3). Vedere la Sezione 12.10 per i requisiti specifici per paese.

   Criteri di esclusione principali:

   1. Precedente terapia con cellule CAR T o altra terapia cellulare
   2. Storia di malignità diversa da cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ (es., cervice, vescica o seno) a meno che non siano liberi da malattia e senza terapia antitumorale (con l'eccezione della terapia ormonale nel caso del cancro al seno) per almeno 3 anni. Gli individui con cancro alla prostata localizzato asintomatico di basso grado per cui un approccio di attesa vigile è standard di cura sono idonei.

   3. Individui con i seguenti sottotipi di LBCL secondo la quinta edizione dei criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Alaggio 2022): trasformazione di Richter del linfoma leucemico cronico, linfoma linfocitico piccolo, linfoma di Burkitt, linfoma linfoplasmocitico, LBCL ricco di cellule T/istiociti, linfoma della zona grigia mediastinica, linfoma plasmablatico, LBCL intravascolare, linfoma primario del sistema nervoso centrale (CNS), LBCL primario vitreoretinico, LBCL associato a fibrina, LBCL associato a sovraccarico di fluidi, granulomatosi linfomatoide, linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL) con aberrazioni 11q, LBCL positivo per la chinasi del linfoma anaplastico, LBCL con riarrangiamento di Interferon Regulatory Factor 4 (IRF4), e trasformato da HL.

      Nota: Gli individui con LBCL primario testicolare sono idonei.

   4. Storia di reazione di ipersensibilità immediata grave attribuita agli aminoglicosidi
   5. Presenza o sospetto di infezione fungina, batterica, virale o altra che non sia controllata o richieda antimicrobici per via endovenosa per la gestione Nota: Sono consentite semplici infezioni del tratto urinario e infezioni batteriche o virali non complicate del tratto respiratorio superiore se l'individuo risponde al trattamento attivo e soddisfa i criteri di essere afebbrile per 48 ore (cioè, temperatura < 38°C).

   6. Storia nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo) o infezione da epatite C (anti-virus dell'epatite C (HCV) positivo). La storia di un'infezione da epatite B o C è consentita se la carica virale è non rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) o test dell'acido nucleico.

      Nota: Gli individui sieropositivi per HBV (cioè, anticorpo anti-HBs e/o anticorpo anti-core dell'epatite B positivi) sono idonei se sono HBsAg-negativi e negativi per DNA virale. Gli individui sieropositivi a causa della vaccinazione per HBV sono idonei (cioè, anticorpo anti-HBs positivo, anticorpo anti-core dell'epatite B negativo e HBsAg-negativo). Gli individui in terapia antivirale profilattica e soppressiva contro HBV e/o HCV somministrata secondo linee guida istituzionali o di pratica clinica sono idonei.

   7. HIV-positivi, a meno che non assumano appropriati farmaci anti-HIV, con una carica virale non rilevabile mediante qPCR e una conta di Cluster of Differentiation 4 (CD4) ≥ 200 cellule/μL.

      Nota: Gli individui HIV-positivi in Australia non sono consentiti indipendentemente dalla terapia antiretrovirale attiva o dalla carica virale ematica non rilevabile.

   8. Storia o presenza dei seguenti disturbi del CNS: emorragia, demenza (secondo CTCAE v5.0 Grado 2 o superiore di compromissione della memoria), malattia cerebellare, qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del CNS, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, o edema cerebrale con difetti strutturali confermati mediante appropriata imaging.
   9. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento. Individui con disturbi convulsivi che richiedono farmaci anticonvulsivanti attivi.
   10. Individui con coinvolgimento linfomatoso cardiaco atriale o ventricolare
   11. Individui con linfoma secondario del CNS
   12. Individui con coinvolgimento linfomatoso a tutto spessore della mucosa gastrica o intestinale. Individui con preoccupazione per perforazione gastrica o intestinale o perforazione contenuta nota.
   13. Storia di infarto miocardico, angioplastica o stent cardiaco, angina instabile, aritmia instabile/non controllata attiva, insufficienza cardiaca congestizia di Classe II o maggiore della New York Heart Association, o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro i 6 mesi prima dell'arruolamento
   14. Necessità di terapia urgente entro 4 settimane prima dell'arruolamento a causa di emergenza oncologica in corso o imminente (es., effetto massa tumorale)
   15. Presenza di immunodeficienza primaria

   16. Storia di qualsiasi condizione medica inclusa ma non limitata a malattia autoimmune (es., Crohn, artrite reumatoide o lupus sistemico) che ha provocato danno d'organo terminale o ha richiesto immunosoppressione sistemica e/o agenti modificanti la malattia sistemici negli ultimi 90 giorni.

       Nota: Devono essere trascorsi almeno 90 giorni o 5 emivite, qualunque sia più breve, dopo qualsiasi precedente terapia immunosoppressiva o immunomodulante che influisce sulla funzione delle cellule T e prima della leucoaferesi.

   17. Storia di sindrome genetica concomitante associata a insufficienza midollare come anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann o sindrome di Shwachman-Diamond
   18. Qualsiasi condizione medica o tossicità residue da terapie precedenti secondo la valutazione dello sperimentatore che potrebbero interferire con le valutazioni di sicurezza o efficacia del trattamento in studio
   19. Storia di reazione di ipersensibilità immediata grave o controindicazione a uno qualsiasi degli agenti utilizzati nello studio (inclusi fludarabina e ciclofosfamide)
   20. Vaccino vivo ≤ 6 settimane prima della randomizzazione, durante il periodo di trattamento e fino al recupero immunitario dopo i trattamenti dello studio (fare riferimento alla Sezione 12.10 per ulteriori requisiti specifici per paese, se applicabile)
   21. Donne in età fertile che sono incinte o allattano a causa dei potenziali effetti pericolosi della chemioterapia preparatoria sul feto o sul neonato. Le donne che hanno subito sterilizzazione chirurgica o sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile.
   22. Individui di entrambi i sessi che non sono disposti a praticare una contraccezione altamente efficace dal momento del consenso informato fino a 12 mesi dopo il completamento di KITE-753 o infusione di axicabtagene ciloleucel (fare riferimento alla Sezione 12.3)
   23. A giudizio dello sperimentatore, l'individuo è improbabile che completi tutte le visite o procedure specifiche dello studio, comprese le visite di follow-up, o rispetti i requisiti dello studio per la partecipazione

   Nota: Potrebbero applicarsi altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.