Studie som utvärderar effekten av KITE-753 jämfört med Axicabtagene Ciloleucel hos deltagare med återfallande eller refraktär stor B-cellslymfom efter första linjens behandling

Viktiga inklusionskriterier:

1) Individer med någon av följande stora B-cellslymfom, som bedöms av undersökningsledaren, är berättigade till studien enligt nedan:

Vem:

i. Individer med kemorefraktär sjukdom mot första linjens behandling (primär refraktär sjukdom) som uppfyller något av följande kriterier:

1. Progressiv sjukdom (PD) och/eller Deauville-poäng 5 (oberoende av svarsbeteckningen) som bästa svar under första linjens behandling eller som slutbehandlingssvar efter första linjens behandling
2. Stabil sjukdom (SD) efter minst 4 cykler av första linjens behandling (t.ex. 4 cykler av R-CHOP)
3. PR som bästa svar efter minst 6 cykler av första linjens behandling (t.ex. 6 cykler av R-CHOP)

Obs: Biopsi rekommenderas för att bekräfta kvarvarande sjukdom.

ii. Individer med återfallssjukdom definierad som komplett remission efter första linjens behandling följt av biopsiverifierad sjukdomsåterfall ≤ 12 månader efter avslutad första linjens behandling

Obs: Om återfallet bekräftas med bilddiagnostik enligt International Working Group (IWG) Lugano Response Criteria for Malignant Lymphoma {Cheson 2014} inom 12 månader, måste bekräftande biopsi utföras inom 90 dagar från 12-månadersgränsen.

iii. Tidigare behandling måste ha inkluderat en anti-CD20-antikropp (inklusive CD20-riktade T-cell-engagerande antikroppar) och en antracyklininnehållande kemoterapiregim.

iv. För individer med transformerad indolent NHL räknas behandlingar som ges för icke-transformerad sjukdom inte som en behandlingslinje för den transformerade sjukdomen.

v. Individer som inte har fått ytterligare systemisk behandling eller uppehållsbehandling (förutom steroider och/eller lokal

2) Minst 1 mätbar lesion enligt IWG Lugano Response Criteria. Lesioner som tidigare har bestrålats betraktas endast som mätbara om progression har dokumenterats efter avslutad strålbehandling. En mätbar lesion definieras som > 1,5 cm längsta transversala diameter (LDi) för lymfknutor och > 1,0 cm LDi för extranodal lesion. Splenomegali eller hepatomegali ensamt i avsaknad av mätbar lesion betraktas inte som mätbar sjukdom.

3) Följande uttvättningsperiod måste uppfyllas:

a. Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan tidigare systemisk behandling när individen randomiseras

4) Toxiciteter på grund av omedelbar tidigare behandling måste ha återhämtat sig till grad 1 eller lägre (förutom kliniskt obetydliga toxiciteter som alopeci, om inte annat anges i protokollet)

5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2

6) Tillräcklig benmärgsfunktion enligt:

a. Absolut neutrofilantal ≥ 1 000/µL eller ≥ 500/µL om dokumenterad benmärgsinvolvering av lymfom. Benmärgsinvolvering av lymfom påvisas med positronemissionstomografi (PET)-scanning eller benmärgsaspiration eller benmärgsbiopsi.

b. Trombocytantal ≥ 75 000/µL (om inte sekundärt till benmärgs- eller mjältinvolvering av lymfom, där trombocytantal ≥ 50 000 µL är tillåtet). Benmärgsinvolvering av lymfom påvisas med PET-scanning eller benmärgsaspiration eller benmärgsbiopsi. Mjältinvolvering av lymfom påvisas med PET-diagnostisk datortomografi (DT)-involvering, splenomegali eller biopsi.

7) Tillräcklig njur-, lever-, hjärt- och lungfunktion enligt:

1. Kreatinrensning (beräknad med Cockcroft-Gault formel) ≥ 30 ml/minut Obs: 24-timmars urinuppskattning är också acceptabel.
2. Serum alaninaminotransferas/aspartataminotransferas ≤ 3,0 gånger övre normalgränsen, förutom hos individer med dokumenterad leverinvolvering av lymfom via PET-diagnostisk DT-scanning eller biopsi
3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, förutom hos individer med Gilberts syndrom eller dokumenterad lever- eller pankreasinvolvering där ≤ 3,0 gånger övre normalgränsen är tillåtet

4. Hjärtats utstötningsfraktion ≥ 40 % och inget perikardialt effusion grad 3 eller högre (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0) enligt ekokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) (om ECHO inte finns tillgängligt på platsen).

   Obs: Om det finns någon oro för perikardial effusion måste ECHO utföras eftersom MUGA ensamt inte är ett adekvat sätt att bedöma perikardial effusion.

5. Inga tecken på pleural effusion eller ascites grad 2 (enligt CTCAE v5.0) eller högre (individer med ascites eller pleural effusion grad 1 är berättigade)

6. Baseline syremättnad > 92 % på rumluft

   8) Kvinnor i fertil ålder måste ha ett medicinskt övervakat negativt serum- eller urinprov för graviditet (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller har varit postmenopausala i minst 2 år före randomisering anses inte vara i fertil ålder; se avsnitt 12.3). Se avsnitt 12.10 för landspecifika krav.

   Viktiga exklusionskriterier:

   1. Tidigare CAR T-cellbehandling eller annan cellbaserad behandling
   2. Anamnes på malignitet annat än icke-melanom hudcancer eller carcinoma in situ (t.ex. livmoderhals, urinblåsa eller bröst) om inte sjukdomsfri och utan antikancerbehandling (med undantag av hormonell behandling vid bröstcancer) i minst 3 år. Individer med asymptomatisk lokaliserad låggradig prostatacancer där en övervakningsstrategi är standardvård är berättigade.

   3. Individer med följande LBCL femte utgåvan av World Health Organization (WHO) kriteriers undertyper (Alaggio 2022): Richters transformation av kronisk leukemisk lymfom, småcelligt lymfocytärt lymfom, Burkitts lymfom, lymfoplasmacytiskt lymfom, T-cell/histiocytrik LBCL, mediastinalt gråzonslymfom, plasmablastiskt lymfom, intravaskulärt LBCL, primärt centralnervsystem (CNS) lymfom, primärt vitreoretinalt LBCL, fibrinassocierat LBCL, vätskeöverbelastningsassocierat LBCL lymfomatoid granulomatos, högmalignt B-cellslymfom (HGBCL) med 11q-aberrationer, anaplastiskt lymfomkinas-positivt LBCL, LBCL med Interferon Regulatory Factor 4 (IRF4) omarrangemang och transformerat från HL.

      Obs: Individer med primärt testikulärt LBCL är berättigade.

   4. Anamnes på svår, omedelbar överkänslighetsreaktion tillskriven aminoglykosider
   5. Förekomst eller misstanke om svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som är okontrollerad eller kräver intravenös antimikrobiell behandling Obs: Enkla urinvägsinfektioner och okomplicerade bakteriella eller virala övre luftvägsinfektioner är tillåtna om individen svarar på aktiv behandling och uppfyller kriteriet att vara afebril i 48 timmar (dvs. temperatur < 38°C).

   6. Känd anamnes på hepatit B-virus (HBV) (hepatit B yta (HBs) antigen (HBsAg) positiv) infektion, eller hepatit C (anti-hepatit C-virus (HCV) positiv) infektion. Anamnes på hepatit B eller C-infektion är tillåten om virusmängden är odetekterbar enligt kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) eller nukleinsyratestning.

      Obs: Individer som är seropositiva för HBV (dvs. HBs och/eller hepatit B kärnantikropp positiv) är berättigade om de är HBsAg-negativa och negativa för virus-DNA. Individer som är seropositiva på grund av HBV-vaccinering är berättigade (dvs. HBs-antikropp positiv, hepatit kärnantikropp-negativ och HBsAg-negativ). Individer på profylaktisk och underhållande antiviral medicinering mot HBV och/eller HCV enligt institutionella eller kliniska rutiner är berättigade.

   7. HIV-positiv, om inte lämplig anti-HIV-medicinering tas, med odetekterbar virusmängd enligt qPCR och Cluster of Differentiation 4 (CD4)-antal ≥ 200 celler/µL.

      Obs: HIV-positiva individer i Australien är inte tillåtna oavsett aktiv antiretroviral behandling eller odetekterbar blodvirusmängd.

   8. Anamnes eller förekomst av följande CNS-störningar: blödning, demens (enligt CTCAE v5.0 grad 2 eller högre minnesstörning), cerebellär sjukdom, någon autoimmun sjukdom med CNS-involvering, posterior reversibel encefalopatisyndrom eller cerebralt ödem med bekräftade strukturella defekter genom lämplig bilddiagnostik.
   9. Anamnes på stroke eller transitorisk ischemisk attack inom 6 månader före inkludering. Individer med epileptiska tillstånd som kräver aktiv antikonvulsiv medicinering.
   10. Individer med kardiell atrial eller kardiell ventrikulär lymfominvolvering
   11. Individer med sekundärt CNS-lymfom
   12. Individer med fulltjockleks lymfominvolvering av mag- eller tarmvägg. Individer med oro för mag- eller tarmperforation eller känd innesluten perforation.
   13. Anamnes på hjärtinfarkt, kardiell angioplasti eller stentning, instabil angina, aktiv instabil/okontrollerad arytmi, New York Heart Association klass II eller högre kongestiv hjärtsvikt, eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 6 månader före inkludering
   14. Behov av akut behandling inom 4 veckor före inkludering på grund av pågående eller förestående onkologisk nödsituation (t.ex. tumörmasseffekt)
   15. Förekomst av primär immunbrist

   16. Anamnes på något medicinskt tillstånd inklusive men inte begränsat till autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns, reumatoid artrit eller systemisk lupus) som resulterat i slutorganskada eller krävt systemisk immunosuppression och/eller systemisk sjukdomsmodifierande behandling inom de senaste 90 dagarna.

       Obs: Minst 90 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit efter tidigare immunosuppressiv eller immunmodulerande behandling som påverkar T-cellfunktion och före leukafares.

   17. Anamnes på samtidigt genetiskt syndrom associerat med benmärgssvikt som Fanconis anemi, Kostmanns syndrom eller Shwachman-Diamonds syndrom
   18. Något medicinskt tillstånd eller kvarvarande toxiciteter från tidigare behandlingar enligt undersökningsledarens bedömning som sannolikt stör bedömningen av studibehandlingens säkerhet eller effekt
   19. Anamnes på svår omedelbar överkänslighetsreaktion eller kontraindikation mot något av de preparat som används i studien (inklusive fludarabin och cyklofosfamid)
   20. Levande vaccin ≤ 6 veckor före randomisering, under behandlingsperioden och tills immunåterhämtning efter studibehandlingarna (se avsnitt 12.10 för ytterligare landspecifika krav, om tillämpligt)
   21. Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar på grund av preparatkemin potentiellt farliga effekter på foster eller spädbarn. Kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder.
   22. Individer av båda könen som inte är villiga att använda högpreventivt preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke genom 12 månader efter avslutad KITE-753 eller axicabtagene ciloleucel infusion (se avsnitt 12.3)
   23. Enligt undersökningsledarens bedömning är individen osannolik att genomföra alla studiespecifika besök eller procedurer, inklusive uppföljningsbesök, eller följa studiens deltagarkrav

   Obs: Andra protokoll-definierade inklusions-/exklusionskriterier kan gälla.