Estudo a Avaliar a Eficácia de KITE-753 Versus Axicabtagene Ciloleucel em Participantes com Linfoma de Células B Grandes Recidivante ou Refratário Após Terapia de Primeira Linha

Critérios de Inclusão Principais:

1) Indivíduos com qualquer um dos seguintes linfomas de células B grandes, conforme determinado pelo investigador, são elegíveis para o estudo, conforme definido abaixo:

Quem:

i. Indivíduos com doença quimiorrefratária à terapia de primeira linha (doença primária refratária) que satisfaça qualquer um dos seguintes critérios:

1. Doença progressiva (DP) e/ou pontuação de Deauville de 5 (independentemente da designação de resposta) como a melhor resposta durante o tratamento de primeira linha ou como a resposta ao final do tratamento após a terapia de primeira linha
2. Doença estável (DE) após pelo menos 4 ciclos de terapia de primeira linha (ex: 4 ciclos de R-CHOP)
3. Resposta parcial (RP) como melhor resposta após pelo menos 6 ciclos de terapia de primeira linha (ex: 6 ciclos de R-CHOP)

Nota: Recomenda-se uma biópsia para confirmar doença residual.

ii. Indivíduos com doença recidivante definida como remissão completa à terapia de primeira linha seguida de recidiva de doença comprovada por biópsia ≤ 12 meses após a conclusão da terapia de primeira linha

Nota: Se a recidiva for confirmada por imagem de acordo com os Critérios de Resposta de Lugano do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para Linfoma Maligno {Cheson 2014} dentro de 12 meses, a biópsia confirmatória deve ser realizada dentro de 90 dias do limite de 12 meses.

iii. A terapia prévia deve ter incluído um anticorpo anti-CD20 (incluindo anticorpos de ligação de células T direcionados ao CD20) e um regime de quimioterapia contendo antraciclina.

iv. Para indivíduos com LNH indolente transformado, as terapias administradas para a doença não transformada não contam como uma linha de terapia para a doença transformada.

v. Indivíduos que não tenham recebido terapia sistémica adicional ou terapia de manutenção (exceto esteroides e/ou local

2) Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os Critérios de Resposta de Lugano do IWG. Lesões previamente irradiadas serão consideradas mensuráveis apenas se tiver sido documentada progressão após a conclusão da radioterapia. Uma lesão mensurável é definida como > 1,5 cm de diâmetro transversal mais longo (DTL) para linfonodo e > 1,0 cm DTL para lesão extranodal. Esplenomegalia ou hepatomegalia isoladas na ausência de uma lesão mensurável não são consideradas doença mensurável.

3) O seguinte período de eliminação deve ser satisfeito:

a. Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, deve ter decorrido desde qualquer terapia sistémica prévia no momento em que o indivíduo é randomizado

4) As toxicidades devidas à terapia imediatamente anterior devem ter recuperado para Grau 1 ou inferior (exceto toxicidades clinicamente não significativas como alopécia, salvo indicação em contrário no protocolo)

5) Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6) Função da medula óssea adequada, conforme evidenciado por:

a. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/μL ou ≥ 500/μL se houver envolvimento documentado da medula óssea pelo linfoma. O envolvimento da medula óssea pelo linfoma é demonstrado por tomografia por emissão de positrões (PET), aspiração da medula óssea ou biópsia da medula óssea.

b. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/μL (a menos que secundária a envolvimento da medula óssea ou baço pelo linfoma, caso em que é permitida contagem de plaquetas ≥ 50.000 μL). O envolvimento da medula óssea pelo linfoma é demonstrado por PET, aspiração da medula óssea ou biópsia da medula óssea. O envolvimento do baço pelo linfoma é demonstrado por envolvimento em tomografia computadorizada (TC) diagnóstica por PET, esplenomegalia ou biópsia.

7) Função renal, hepática, cardíaca e pulmonar adequada, conforme evidenciado por:

1. Clearance de creatinina (estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/minuto Nota: Estimativa de urina de 24 horas também é aceitável.
2. Alanina aminotransferase sérica/aspartato aminotransferase ≤ 3,0 vezes o limite superior do normal, exceto em indivíduos com envolvimento hepático documentado por linfoma via TC diagnóstica por PET ou biópsia
3. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, exceto em indivíduos com Síndrome de Gilbert ou envolvimento hepático ou pancreático documentado, onde é permitido ≤ 3,0 vezes o limite superior do normal

4. Fração de ejeção cardíaca ≥ 40% e sem derrame pericárdico Grau 3 ou superior (de acordo com a versão (v)5.0 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE)) conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) (se ECO não estiver disponível no local).

   Nota: Se houver qualquer preocupação com derrame pericárdico, deve ser realizado um ECO, uma vez que a MUGA isoladamente não é uma modalidade adequada para avaliar derrame pericárdico.

5. Sem evidência de derrame pleural ou ascite Grau 2 (por CTCAE v5.0) ou maior (indivíduos com ascite ou derrame pleural Grau 1 são elegíveis)

6. Saturação de oxigénio basal > 92% em ar ambiente

   8) Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo supervisionado medicamente (soro ou urina) (mulheres que tenham sido submetidas a esterilização cirúrgica ou estejam na menopausa há pelo menos 2 anos antes da randomização não são consideradas em idade fértil; consulte a Secção 12.3). Consulte a Secção 12.10 para requisitos específicos do país.

   Critérios de Exclusão Principais:

   1. Terapia prévia com células T CAR ou outra terapia baseada em células
   2. Histórico de malignidade além de cancro de pele não melanoma ou carcinoma in situ (ex: colo do útero, bexiga ou mama), a menos que livre de doença e sem terapia anticancro (com exceção de terapia hormonal no caso de cancro da mama) há pelo menos 3 anos. Indivíduos com cancro da próstata localizado de baixo grau assintomático para o qual uma abordagem de vigilância ativa é o padrão de cuidados são elegíveis.

   3. Indivíduos com os seguintes subtipos de LCBG de acordo com a quinta edição dos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Alaggio 2022): transformação de Richter de leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico, LCBG rico em células T/histiócitos, linfoma da zona cinzenta mediastínica, linfoma plasmoblástico, LCBG intravascular, linfoma primário do sistema nervoso central (SNC), LCBG vitreorretiniano primário, LCBG associado a fibrina, LCBG associado a sobrecarga de fluidos, granulomatose linfomatóide, linfoma de células B de alto grau (LCBG) com aberrações 11q, LCBG positivo para cinase do linfoma anaplásico, LCBG com rearranjo do Fator Regulador de Interferão 4 (IRF4) e transformado a partir de LH.

      Nota: Indivíduos com LCBG testicular primário são elegíveis.

   4. Histórico de reação de hipersensibilidade imediata grave atribuída a aminoglicosídeos
   5. Presença ou suspeita de infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra que não esteja controlada ou requeira antimicrobianos IV para gestão Nota: Infeções do trato urinário simples e infeções bacterianas ou virais não complicadas do trato respiratório superior são permitidas se o indivíduo estiver a responder ao tratamento ativo e satisfizer os critérios de estar afebril durante 48 horas (ou seja, temperatura < 38°C).

   6. Histórico conhecido de infeção pelo vírus da hepatite B (VHB) (antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo) ou infeção por hepatite C (anticorpo anti-vírus da hepatite C (anti-VHC) positivo). Histórico de infeção por hepatite B ou C é permitido se a carga viral for indetetável por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) ou teste de ácido nucleico.

      Nota: Indivíduos que são seropositivos para VHB (ou seja, HBs e/ou anticorpo anti-núcleo da hepatite B positivo) são elegíveis se forem HBsAg-negativos e negativos para DNA viral. Indivíduos que são seropositivos devido à vacinação contra VHB são elegíveis (ou seja, anticorpo HBs positivo, anticorpo anti-núcleo da hepatite B negativo e HBsAg-negativo). Indivíduos em medicação antiviral profilática e supressora contra VHB e/ou VHC administrada de acordo com diretrizes institucionais ou de prática clínica são elegíveis.

   7. HIV-positivo, a menos que esteja a tomar medicação anti-HIV apropriada, com carga viral indetetável por qPCR e contagem de Cluster de Diferenciação 4 (CD4) ≥ 200 células/μL.

      Nota: Indivíduos HIV-positivos na Austrália não são permitidos, independentemente de terapia antirretroviral ativa ou carga viral sanguínea indetetável.

   8. Histórico ou presença dos seguintes distúrbios do SNC: hemorragia, demência (por CTCAE v5.0, comprometimento de memória Grau 2 ou superior), doença cerebelar, qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC, síndrome de encefalopatia posterior reversível ou edema cerebral com defeitos estruturais confirmados por imagem apropriada.
   9. Histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição. Indivíduos com distúrbios convulsivos que requeiram medicação anticonvulsivante ativa.
   10. Indivíduos com envolvimento cardíaco atrial ou ventricular por linfoma
   11. Indivíduos com linfoma secundário do SNC
   12. Indivíduos com envolvimento de espessura total da mucosa gástrica ou intestinal por linfoma. Indivíduos com preocupação de perfuração gástrica ou intestinal ou perfuração contida conhecida.
   13. Histórico de enfarte do miocárdio, angioplastia ou colocação de stent cardíaco, angina instável, arritmia ativa instável/não controlada, insuficiência cardíaca congestiva Classe II ou maior da New York Heart Association, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro dos 6 meses antes da inscrição
   14. Necessidade de terapia urgente dentro de 4 semanas antes da inscrição devido a emergência oncológica em curso ou iminente (ex: efeito de massa tumoral)
   15. Presença de imunodeficiência primária

   16. Histórico de qualquer condição médica, incluindo, mas não se limitando a, doença autoimune (ex: doença de Crohn, artrite reumatoide ou lúpus sistémico) resultando em lesão de órgão terminal ou requerendo imunossupressão sistémica e/ou agentes modificadores da doença sistémicos nos últimos 90 dias.

       Nota: Pelo menos 90 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, deve ter decorrido após qualquer terapia imunossupressora ou imunomoduladora prévia que afete a função das células T e antes da leucaférese.

   17. Histórico de síndrome genética concomitante associada a falência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann ou síndrome de Shwachman-Diamond
   18. Qualquer condição médica ou toxicidades residuais de terapias prévias, de acordo com a avaliação do investigador, que provavelmente interferirá com as avaliações de segurança ou eficácia do tratamento do estudo
   19. Histórico de reação de hipersensibilidade imediata grave ou contraindicação a qualquer dos agentes utilizados no estudo (incluindo fludarabina e ciclofosfamida)
   20. Vacina viva ≤ 6 semanas antes da randomização, durante o período de tratamento e até à recuperação imunitária após os tratamentos do estudo (consulte a Secção 12.10 para requisitos adicionais específicos do país, conforme aplicável)
   21. Mulheres em idade fértil que estejam grávidas ou a amamentar devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória no feto ou lactente. Mulheres que tenham sido submetidas a esterilização cirúrgica ou estejam na menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas em idade fértil.
   22. Indivíduos de qualquer sexo que não estejam dispostos a praticar contraceção altamente eficaz desde o momento do consentimento informado até 12 meses após a conclusão da infusão de KITE-753 ou axicabtagene ciloleucel (consulte a Secção 12.3)
   23. Na opinião do investigador, o indivíduo é improvável de completar todas as visitas ou procedimentos específicos do estudo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumprir com os requisitos do estudo para participação

   Nota: Podem aplicar-se outros critérios de Inclusão/Exclusão definidos pelo protocolo.