Badanie oceniające skuteczność preparatu KITE-753 w porównaniu z aksykabtagenem cyloleukel u uczestników z nawrotowym lub opornym na leczenie rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B po leczeniu pierwszoliniowym

Główne kryteria włączenia:

1) Osoby z dowolnym z poniższych typów chłoniaków z dużych komórek B, określonych przez badacza, kwalifikują się do badania zgodnie z poniższymi definicjami:

Kto:

i. Osoby z chorobą oporną na chemioterapię w pierwszej linii leczenia (choroba pierwotnie oporna), spełniające dowolne z poniższych kryteriów:

1. Postęp choroby (PD) i/lub wynik Deauville 5 (niezależnie od oznaczenia odpowiedzi) jako najlepsza odpowiedź w trakcie leczenia pierwszoliniowego lub jako odpowiedź na koniec leczenia pierwszoliniowego
2. Stabilna choroba (SD) po co najmniej 4 cyklach leczenia pierwszoliniowego (np. 4 cykle R-CHOP)
3. Częściowa remisja (PR) jako najlepsza odpowiedź po co najmniej 6 cyklach leczenia pierwszoliniowego (np. 6 cykli R-CHOP)

Uwaga: Zaleca się biopsję w celu potwierdzenia choroby resztkowej.

ii. Osoby z chorobą nawrotową zdefiniowaną jako całkowita remisja po leczeniu pierwszoliniowym, a następnie potwierdzona biopsją nawrotowa choroba ≤ 12 miesięcy od zakończenia leczenia pierwszoliniowego

Uwaga: Jeśli nawrót został potwierdzony obrazowo zgodnie z kryteriami odpowiedzi Lugano Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) dla chłoniaków złośliwych {Cheson 2014} w ciągu 12 miesięcy, biopsja potwierdzająca musi zostać wykonana w ciągu 90 dni od granicy 12 miesięcy.

iii. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować przeciwciało anty-CD20 (w tym przeciwciała angażujące komórki T ukierunkowane na CD20) oraz schemat chemioterapii zawierający antracyklinę.

iv. W przypadku osób z transformowanym indolentnym NHL, terapie stosowane w przypadku choroby nieprzekształconej nie liczą się jako linia leczenia dla choroby przekształconej.

v. Osoby, które nie miały dodatkowej terapii systemowej ani terapii podtrzymującej (z wyjątkiem steroidów i/lub lokalnej

2) Co najmniej 1 mierzalna zmiana według kryteriów odpowiedzi Lugano IWG. Zmiany, które były wcześniej napromieniane, będą uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy po zakończeniu radioterapii udokumentowano progresję. Zmiana mierzalna jest zdefiniowana jako najdłuższa średnica poprzeczna (LDi) > 1,5 cm dla węzła chłonnego i > 1,0 cm LDi dla zmiany pozawęzłowej. Samo powiększenie śledziony lub wątroby przy braku mierzalnej zmiany nie jest uznawane za mierzalną chorobę.

3) Należy spełnić następujący okres wypłukania:

a. Od czasu jakiejkolwiek wcześniejszej terapii systemowej w momencie randomizacji osoby musi upłynąć co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze

4) Toksyczności spowodowane bezpośrednio poprzednią terapią muszą ustąpić do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem klinicznie nieistotnych toksyczności, takich jak łysienie, chyba że w protokole określono inaczej)

5) Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

6) Prawidłowa czynność szpiku kostnego, potwierdzona przez:

a. Liczbę neutrofilów bezwzględnych ≥ 1000/μL lub ≥ 500/μL, jeśli udokumentowano zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka. Zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka jest wykazywane za pomocą badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), aspiracyjnej biopsji szpiku kostnego lub biopsji szpiku kostnego.

b. Liczbę płytek krwi ≥ 75 000/μL (chyba że jest to wtórne do zajęcia szpiku kostnego lub śledziony przez chłoniaka, w którym to przypadku dopuszczalna jest liczba płytek ≥ 50 000/μL). Zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka jest wykazywane za pomocą badania PET, aspiracyjnej biopsji szpiku kostnego lub biopsji szpiku kostnego. Zajęcie śledziony przez chłoniaka jest wykazywane za pomocą zajęcia w diagnostycznej tomografii komputerowej (CT) PET, splenomegalii lub biopsji.

7) Prawidłowa czynność nerek, wątroby, serca i płuc, potwierdzona przez:

1. Klirens kreatyniny (oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 30 ml/min Uwaga: Dopuszczalne jest również 24-godzinne oszacowanie z moczu.
2. Stężenie aminotransferazy alaninowej/asparaginianowej w surowicy ≤ 3,0-krotność górnej granicy normy, z wyjątkiem osób z udokumentowanym zajęciem wątroby przez chłoniaka za pomocą diagnostycznej tomografii komputerowej PET lub biopsji
3. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta lub udokumentowanym zajęciem wątroby lub trzustki, gdzie dopuszczalne jest ≤ 3,0-krotność górnej granicy normy

4. Frakcja wyrzutowa serca ≥ 40% i brak wysięku osierdziowego stopnia 3 lub wyższego (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v)5.0) określona za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielozakresowej akwizycji (MUGA) (jeśli ECHO nie jest dostępne w ośrodku).

   Uwaga: Jeśli istnieje jakakolwiek obawa co do wysięku osierdziowego, należy wykonać ECHO, ponieważ samo MUGA nie jest odpowiednią metodą do oceny wysięku osierdziowego.

5. Brak dowodów na wysięk opłucnowy lub wodobrzusze stopnia 2 (zgodnie z CTCAE v5.0) lub wyższego (osoby z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym stopnia 1 kwalifikują się)

6. Podstawowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu atmosferycznym

   8) Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć medycznie nadzorowany ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat przed randomizacją, nie są uważane za będące w wieku rozrodczym; patrz Sekcja 12.3). Patrz Sekcja 12.10 w sprawie wymagań specyficznych dla kraju.

   Główne kryteria wykluczenia:

   1. Wcześniejsza terapia komórkami CAR T lub inną terapią komórkową
   2. Wywiad w kierunku nowotworu innego niż rak skóry niemelanocytowy lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego lub piersi), chyba że bez choroby i bez leczenia przeciwnowotworowego (z wyjątkiem terapii hormonalnej w przypadku raka piersi) przez co najmniej 3 lata. Osoby z bezobjawowym, miejscowym rakiem prostaty niskiego stopnia, w przypadku których standardem postępowania jest podejście "obserwuj i czekaj", kwalifikują się.

   3. Osoby z następującymi podtypami chłoniaków z dużych komórek B według piątej edycji kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (Alaggio 2022): transformacja Richtera przewlekłej białaczki limfatycznej/chłoniaka limfocytowego, chłoniak z małych limfocytów, chłoniak Burkitta, chłoniak limfoplazmocytowy, chłoniak z dużych komórek B bogaty w komórki T/histiocyty, chłoniak strefy szarej śródpiersia, chłoniak plazmablastyczny, chłoniak z dużych komórek B śródnaczyniowy, pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pierwotny chłoniak z dużych komórek B siatkówkowo-szklistkowy, chłoniak z dużych komórek B związany z fibryną, chłoniak z dużych komórek B związany z przeciążeniem płynami, ziarniniakowatość limfatyczna, chłoniak B-komórkowy wysokiego stopnia (HGBCL) z aberracjami 11q, chłoniak z dużych komórek B dodatni pod względem kinazy anaplastycznej limfocytów, chłoniak z dużych komórek B z rearanżacją czynnika regulującego interferon 4 (IRF4) oraz przekształcony z HL.

      Uwaga: Osoby z pierwotnym jądrowym chłoniakiem z dużych komórek B kwalifikują się.

   4. Wywiad ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości przypisanej aminoglikozydom
   5. Obecność lub podejrzenie infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, która jest niekontrolowana lub wymaga leczenia dożylnymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi Uwaga: Proste infekcje dróg moczowych oraz niepowikłane bakteryjne lub wirusowe infekcje górnych dróg oddechowych są dozwolone, jeśli osoba reaguje na aktywne leczenie i spełnia kryteria braku gorączki przez 48 godzin (tj. temperatura < 38°C).

   6. Znany wywiad zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni przeciwciała anty-HCV). Wywiad zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C jest dozwolony, jeśli ładunek wirusa jest niewykrywalny w ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) lub badaniu kwasów nukleinowych.

      Uwaga: Osoby seropozytywne w kierunku HBV (tj. dodatnie przeciwciała HBs i/lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się, jeśli są HBsAg-ujemne i mają ujemny wynik DNA wirusa. Osoby seropozytywne z powodu szczepienia przeciwko HBV kwalifikują się (tj. dodatnie przeciwciała HBs, ujemne przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemne HBsAg). Osoby przyjmujące profilaktyczne i supresyjne leki przeciwwirusowe przeciwko HBV i/lub HCV zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi lub praktyką kliniczną kwalifikują się.

   7. Zakażenie HIV, chyba że przyjmuje odpowiednie leki przeciw HIV, z niewykrywalnym ładunkiem wirusa w qPCR i liczbą komórek CD4 ≥ 200 komórek/μL.

      Uwaga: Osoby zakażone HIV w Australii nie są dopuszczane, niezależnie od aktywnej terapii antyretrowirusowej lub niewykrywalnego ładunku wirusa we krwi.

   8. Wywiad lub obecność następujących zaburzeń OUN: krwotok, otępienie (zgodnie z CTCAE v5.0 upośledzenie pamięci stopnia 2 lub wyższego), choroba móżdżku, jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii lub obrzęk mózgu z potwierdzonymi wadami strukturalnymi w odpowiednim badaniu obrazowym.
   9. Wywiad udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją. Osoby z zaburzeniami napadowymi wymagające aktywnego leczenia przeciwdrgawkowego.
   10. Osoby z zajęciem serca przez chłoniaka (przedsionkowym lub komorowym)
   11. Osoby z wtórnym chłoniakiem OUN
   12. Osoby z pełnościennym zajęciem przez chłoniaka błony śluzowej żołądka lub jelit. Osoby z obawą o perforację żołądka lub jelit lub ze znaną ograniczoną perforacją.
   13. Wywiad zawału mięśnia sercowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania, niestabilnej dławicy piersiowej, aktywnej niestabilnej/niekontrolowanej arytmii, zastoinowej niewydolności serca w klasie II lub wyższej według New York Heart Association lub innej klinicznie istotnej choroby serca w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
   14. Konieczność pilnej terapii w ciągu 4 tygodni przed rejestracją z powodu trwającego lub nadchodzącego nagłego stanu onkologicznego (np. efekt masy guza)
   15. Obecność pierwotnego niedoboru odporności

   16. Wywiad jakiegokolwiek schorzenia medycznego, w tym, ale nie ograniczając się do, choroby autoimmunologicznej (np. choroby Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalnego zapalenia stawów lub tocznia rumieniowatego układowego), powodującego uszkodzenie narządu końcowego lub wymagającego ogólnoustrojowej immunosupresji i/lub ogólnoustrojowych leków modyfikujących przebieg choroby w ciągu ostatnich 90 dni.

       Uwaga: Od czasu jakiejkolwiek wcześniejszej terapii immunosupresyjnej lub immunomodulującej wpływającej na funkcję komórek T do leukaferezy musi upłynąć co najmniej 90 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze.

   17. Wywiad współistniejącego zespołu genetycznego związanego z niewydolnością szpiku kostnego, takiego jak anemia Fanconiego, zespół Kostmanna lub zespół Shwachmana-Diamonda
   18. Jakikolwiek stan medyczny lub resztkowe toksyczności z poprzednich terapii według oceny badacza, które prawdopodobnie zakłócą ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia badawczego
   19. Wywiad ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości lub przeciwwskazanie do jakiegokolwiek środka stosowanego w badaniu (w tym fludarabiny i cyklofosfamidu)
   20. Szczepionka żywa ≤ 6 tygodni przed randomizacją, w trakcie okresu leczenia i do czasu odzyskania odporności po leczeniu w badaniu (patrz Sekcja 12.10 w sprawie dodatkowych wymagań specyficznych dla kraju, jeśli dotyczy)
   21. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią, ze względu na potencjalnie niebezpieczne działanie chemioterapii przygotowującej na płód lub niemowlę. Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za będące w wieku rozrodczym.
   22. Osoby obojga płci, które nie są skłonne stosować wysoce skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 12 miesięcy po zakończeniu infuzji KITE-753 lub aksykabtagen cyloleucelu (patrz Sekcja 12.3)
   23. Według oceny badacza, osoba prawdopodobnie nie ukończy wszystkich wizyt lub procedur specyficznych dla badania, w tym wizyt kontrolnych, lub nie będzie przestrzegać wymagań badania dotyczących udziału

   Uwaga: Mogą obowiązywać inne kryteria włączenia/wykluczenia zdefiniowane w protokole.