Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von KITE-753 im Vergleich zu Axicabtagen Ciloleucel bei Teilnehmern mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom nach Erstlinientherapie

Wichtige Einschlusskriterien:

1) Personen mit einer der folgenden großen B-Zell-Lymphome, wie vom Prüfer festgestellt, sind für die Studie wie unten definiert geeignet:

Wer:

i. Personen mit chemorefraktärer Erkrankung gegenüber der Erstlinientherapie (primär refraktäre Erkrankung), die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

1. Progressive Erkrankung (PD) und/oder Deauville-Score von 5 (unabhängig von der Ansprechbezeichnung) als bestes Ansprechen während der Erstlinientherapie oder als End-of-Treatment-Ansprechen nach Erstlinientherapie
2. Stabile Erkrankung (SD) nach mindestens 4 Zyklen Erstlinientherapie (z. B. 4 Zyklen R-CHOP)
3. Partielle Remission (PR) als bestes Ansprechen nach mindestens 6 Zyklen Erstlinientherapie (z. B. 6 Zyklen R-CHOP)

Hinweis: Eine Biopsie wird empfohlen, um eine Resterkrankung zu bestätigen.

ii. Personen mit rezidivierter Erkrankung, definiert als vollständige Remission nach Erstlinientherapie, gefolgt von einer biopsiegesicherten Erkrankung, die ≤ 12 Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie rezidiviert ist

Hinweis: Wenn das Rezidiv innerhalb von 12 Monaten gemäß den International Working Group (IWG) Lugano Response Criteria for Malignant Lymphoma {Cheson 2014} bildgebend bestätigt wird, muss die bestätigende Biopsie innerhalb von 90 Tagen nach der 12-Monats-Grenze durchgeführt werden.

iii. Die vorherige Therapie muss einen Anti-CD20-Antikörper (einschließlich CD20-gerichteter T-Zell-Engager-Antikörper) und ein Anthrazyklin-haltiges Chemotherapieregime umfasst haben.

iv. Bei Personen mit transformiertem indolentem NHL zählen Therapien, die für die nicht-transformierte Erkrankung gegeben wurden, nicht als Therapielinie für die transformierte Erkrankung.

v. Personen, die keine zusätzliche systemische Therapie oder Halte-Therapie (außer Steroiden und/oder lokaler Therapie) erhalten haben

2) Mindestens eine messbare Läsion gemäß den IWG Lugano Response Criteria. Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie ein Fortschreiten dokumentiert wurde. Eine messbare Läsion ist definiert als > 1,5 cm längster Querdurchmesser (LDi) für Lymphknoten und > 1,0 cm LDi für extranodale Läsionen. Splenomegalie oder Hepatomegalie allein ohne messbare Läsion gelten nicht als messbare Erkrankung.

3) Die folgende Auswaschphase muss erfüllt sein:

a. Seit jeglicher vorherigen systemischen Therapie müssen mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, was kürzer ist, zum Zeitpunkt der Randomisierung der Person

4) Toxizitäten aufgrund der unmittelbar vorherigen Therapie müssen auf Grad 1 oder niedriger zurückgegangen sein (außer klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie, sofern im Protokoll nicht anders angegeben)

5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von ≤ 2

6) Ausreichende Knochenmarkfunktion, belegt durch:

a. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/µL oder ≥ 500/µL bei dokumentiertem Knochenmarkbefall durch Lymphom. Knochenmarkbefall durch Lymphom wird durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan, Knochenmarkaspiration oder Knochenmarkbiopsie nachgewiesen.

b. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL (es sei denn, sekundär aufgrund von Knochenmark- oder Milzbefall durch Lymphom, wobei eine Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µL erlaubt ist). Knochenmarkbefall durch Lymphom wird durch PET-Scan, Knochenmarkaspiration oder Knochenmarkbiopsie nachgewiesen. Milzbefall durch Lymphom wird durch PET-diagnostische Computertomographie (CT)-Beteiligung, Splenomegalie oder Biopsie nachgewiesen.

7) Ausreichende Nieren-, Leber-, Herz- und Lungenfunktion, belegt durch:

1. Kreatinin-Clearance (geschätzt nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 30 ml/Minute Hinweis: 24-Stunden-Urin-Schätzung ist ebenfalls akzeptabel.
2. Serum-Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase ≤ 3,0-fache der oberen Normgrenze, außer bei Personen mit dokumentiertem Leberbefall durch Lymphom via PET-diagnostischem CT-Scan oder Biopsie
3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom oder dokumentiertem Leber- oder Pankreasbefall, wo ≤ 3,0-fache der oberen Normgrenze erlaubt ist

4. Herzauswurffraktion ≥ 40 % und kein Perikarderguss Grad 3 oder höher (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0), bestimmt durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) (falls ECHO am Standort nicht verfügbar).

   Hinweis: Bei Verdacht auf Perikarderguss muss eine ECHO durchgeführt werden, da MUGA allein keine adäquate Modalität zur Beurteilung eines Perikardergusses ist.

5. Kein Hinweis auf Pleuraerguss oder Aszites Grad 2 (gemäß CTCAE v5.0) oder höher (Personen mit Aszites oder Pleuraerguss Grad 1 sind geeignet)

6. Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft

   8) Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen medizinisch überwachten negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder mindestens 2 Jahre vor Randomisierung postmenopausal waren, gelten nicht als gebärfähig; siehe Abschnitt 12.3). Siehe Abschnitt 12.10 für landesspezifische Anforderungen.

   Wichtige Ausschlusskriterien:

   1. Vorherige CAR-T-Zell-Therapie oder andere zellbasierte Therapie
   2. Anamnese einer Malignität außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Zervix, Blase oder Brust), es sei denn, die Erkrankung ist mindestens 3 Jahre lang krankheitsfrei und ohne Antikrebstherapie (mit Ausnahme von Hormontherapie bei Brustkrebs). Personen mit asymptomatischem lokalisiertem niedriggradigem Prostatakrebs, für den ein Watch-and-Wait-Ansatz Standard ist, sind geeignet.

   3. Personen mit den folgenden LBCL-Subtypen nach der fünften Ausgabe der WHO-Kriterien (Alaggio 2022): Richter-Transformation von chronisch leukämischem Lymphom, kleinzelliges lymphozytisches Lymphom, Burkitt-Lymphom, lymphoplasmazytisches Lymphom, T-Zell/histiozytenreiches LBCL, mediastinales Grauzonen-Lymphom, plasmablastisches Lymphom, intravaskuläres LBCL, primäres Zentralnervensystem (ZNS)-Lymphom, primäres vitreoretinales LBCL, fibrinassoziiertes LBCL, flüssigkeitsüberlastungsassoziiertes LBCL, lymphomatoide Granulomatose, hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL) mit 11q-Aberrationen, anaplastische Lymphomkinase-positives LBCL, LBCL mit Interferon Regulatory Factor 4 (IRF4)-Umlagerung und transformiertes Hodgkin-Lymphom (HL).

      Hinweis: Personen mit primärem testikulärem LBCL sind geeignet.

   4. Anamnese einer schweren, unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Aminoglykoside
   5. Vorliegen oder Verdacht auf eine unkontrollierte oder intravenöse antimikrobielle Behandlung erfordernde Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion Hinweis: Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle oder virale Infektionen der oberen Atemwege sind erlaubt, wenn die Person auf die aktive Behandlung anspricht und die Kriterien erfüllt, 48 Stunden lang afebril zu sein (d. h. Temperatur < 38°C).

   6. Bekannte Anamnese einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (Hepatitis-B-Oberflächen (HBs)-Antigen (HBsAg)-positiv) oder Hepatitis-C-Infektion (Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV)-positiv). Eine Anamnese einer Hepatitis-B- oder -C-Infektion ist erlaubt, wenn die Viruslast durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) oder Nukleinsäuretest nicht nachweisbar ist.

      Hinweis: Personen, die seropositiv für HBV sind (d. h. HBs- und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv), sind geeignet, wenn sie HBsAg-negativ und negativ für virale DNA sind. Personen, die aufgrund einer HBV-Impfung seropositiv sind, sind geeignet (d. h. HBs-Antikörper-positiv, Hepatitis-Core-Antikörper-negativ und HBsAg-negativ). Personen unter prophylaktischen und supprimierenden antiviralen Medikamenten gegen HBV und/oder HCV gemäß institutionellen oder klinischen Praxisrichtlinien sind geeignet.

   7. HIV-positiv, es sei denn, sie nehmen geeignete Anti-HIV-Medikamente ein, mit einer nicht nachweisbaren Viruslast durch qPCR und einer Cluster of Differentiation 4 (CD4)-Zahl ≥ 200 Zellen/µL.

      Hinweis: HIV-positive Personen in Australien sind unabhängig von aktiver antiretroviraler Therapie oder nicht nachweisbarer Blutviruslast nicht erlaubt.

   8. Anamnese oder Vorliegen der folgenden ZNS-Störungen: Blutung, Demenz (gemäß CTCAE v5.0 Grad 2 oder höhere Gedächtnisbeeinträchtigung), Kleinhirnerkrankung, jegliche Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom oder Hirnödem mit bestätigten strukturellen Defekten durch geeignete Bildgebung.
   9. Anamnese von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss. Personen mit Anfallsleiden, die aktive Antikonvulsiva erfordern.
   10. Personen mit kardialem atrialem oder kardialem ventrikulärem Lymphombefall
   11. Personen mit sekundärem ZNS-Lymphom
   12. Personen mit vollständigem Dickdarmlymphombefall der Magen- oder Darmauskleidung. Personen mit Verdacht auf Magen- oder Darmperforation oder bekannter enthaltener Perforation.
   13. Anamnese von Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris, aktiver instabiler/unkontrollierter Arrhythmie, New York Heart Association Klasse II oder höherer kongestiver Herzinsuffizienz oder anderer klinisch signifikanter Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss
   14. Erfordernis einer dringenden Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss aufgrund einer andauernden oder drohenden onkologischen Notfallsituation (z. B. Tumormassenwirkung)
   15. Vorliegen einer primären Immundefizienz

   16. Anamnese einer medizinischen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus), die zu Endorganschäden führt oder innerhalb der letzten 90 Tage systemische Immunsuppression und/oder systemische krankheitsmodifizierende Mittel erfordert.

       Hinweis: Mindestens 90 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, müssen nach jeglicher vorherigen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapie, die die T-Zell-Funktion beeinflusst, und vor der Leukapherese vergangen sein.

   17. Anamnese eines begleitenden genetischen Syndroms, das mit Knochenmarksversagen verbunden ist, wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom oder Shwachman-Diamond-Syndrom
   18. Jegliche medizinische Erkrankung oder Resttoxizitäten von vorherigen Therapien laut Prüferbeurteilung, die wahrscheinlich die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertungen der Studienerhebung beeinträchtigen
   19. Anamnese einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion oder Kontraindikation gegen einen der in der Studie verwendeten Wirkstoffe (einschließlich Fludarabin und Cyclophosphamid)
   20. Lebendimpfstoff ≤ 6 Wochen vor Randomisierung, während der Behandlungsperiode und bis zur Immunerholung nach den Studienbehandlungen (siehe Abschnitt 12.10 für zusätzliche landesspezifische Anforderungen, falls zutreffend)
   21. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, aufgrund der potenziell gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder das Kind. Frauen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder mindestens 2 Jahre postmenopausal waren, gelten nicht als gebärfähig.
   22. Personen beiderlei Geschlechts, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütung von der Zeit der Einwilligung nach Aufklärung bis 12 Monate nach Abschluss von KITE-753 oder Axicabtagen-Ciloleucel-Infusion zu praktizieren (siehe Abschnitt 12.3)
   23. Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass die Person alle studienspezifischen Besuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließt oder den Studienanforderungen für die Teilnahme entspricht

   Hinweis: Weitere protokollspezifische Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten.