Étude de phase 1/2 adaptative de cellules CAR-NK à double cible dans le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute/réfractaire (DART-NK-SCLC)

Justification : Le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) se caractérise par une progression rapide, une rechute précoce après une thérapie à base de platine et une hétérogénéité antigénique. DLL3, CD56 (NCAM1) et GD2 sont des cibles de surface fréquemment évaluées associées au CPPC. Les conceptions de CAR à double cible peuvent réduire le risque d'échappement antigénique par rapport aux approches à cible unique. Produits d'étude : Trois produits cellulaires CAR-NK allogéniques prêts à l'emploi sont évalués. Chaque produit est fabriqué à partir de cellules NK de donneurs sains et conçu pour exprimer un CAR à double cible ainsi qu'un interrupteur de sécurité (par exemple, la caspase-9 inductible) et un élément de support de persistance (par exemple, le support IL-15). Les caractéristiques exactes de la construction peuvent être adaptées à la plateforme du promoteur. Schéma de l'étude : (1) Dépistage et évaluation des biomarqueurs, y compris le profil antigénique tumoral pour DLL3, CD56 et GD2 par immunohistochimie (IHC) ou test validé équivalent. (2) Phase 1 d'escalade de dose dans jusqu'à trois bras parallèles (un bras par construction à double cible) utilisant un schéma modifié 3+3 pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2). (3) Sélection intermédiaire de la construction basée sur un ensemble de critères de sécurité (taux d'événements indésirables limitant la dose), de faisabilité de fabrication, d'expansion/persistance in vivo et d'efficacité préliminaire. (4) Cohorte d'expansion de phase 2 traitée avec la construction sélectionnée à la DRP2 pour mieux caractériser la sécurité et estimer l'activité antitumorale. Conditionnement et posologie : Les participants reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive (par exemple, fludarabine et cyclophosphamide) suivie d'une ou plusieurs perfusions de CAR-NK. Comme la persistance des cellules NK peut être limitée, des doses répétées au sein d'un cycle sont autorisées (par exemple, jour 0, jour 7, jour 14), et un deuxième cycle peut être autorisé chez les répondeurs sans toxicité prohibitive. Surveillance de la sécurité : Les participants sont surveillés pour le syndrome de libération de cytokines (SLC), le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), les réactions à la perfusion, les cytopénies, les infections et autres événements indésirables. Un comité indépendant de surveillance de la sécurité examine la sécurité cumulative à chaque niveau de dose et avant la sélection de la construction. Suivi : Le suivi clinique se poursuit pendant 24 mois pour l'efficacité et la toxicité tardive. Un suivi à long terme pour les produits cellulaires modifiés génétiquement (jusqu'à 15 ans) peut être effectué conformément aux exigences réglementaires locales pour surveiller les événements indésirables retardés.