Adaptacyjne badanie fazy 1/2 z wykorzystaniem komórek CAR-NK o podwójnym celu w nawrotowym/opornym drobnokomórkowym raku płuca (SCLC) (DART-NK-SCLC)

Uzasadnienie: Dla drobnokomórkowego raka płuca (SCLC) charakterystyczny jest szybki przebieg, wczesny nawrót po terapii opartej na związkach platyny oraz heterogeniczność antygenów. DLL3, CD56 (NCAM1) i GD2 są często ocenianymi, powiązanymi z SCLC, celami powierzchniowymi. Konstrukcje CAR ukierunkowane na dwa cele mogą w porównaniu z podejściami ukierunkowanymi na pojedynczy cel zmniejszać ryzyko ucieczki antygenowej. Produkty badawcze: Oceniane są trzy gotowe do użycia, allogeniczne produkty komórek NK z receptorem chimerycznym antygenu (CAR-NK). Każdy produkt jest wytwarzany z komórek NK od zdrowych dawców i modyfikowany w celu ekspresji CAR ukierunkowanego na dwa cele, wraz z przełącznikiem bezpieczeństwa (np. indukowalna kaspaza-9) oraz elementem wspierającym przetrwanie (np. wsparcie IL-15). Dokładne cechy konstruktu mogą być dostosowane do platformy sponsora. Schemat badania: (1) Badania przesiewowe i ocena biomarkerów, w tym profilowanie antygenów nowotworowych dla DLL3, CD56 i GD2 metodą immunohistochemii (IHC) lub zatwierdzonym równoważnym testem. (2) Faza 1 eskalacji dawki w maksymalnie trzech równoległych ramionach (jedno ramię na konstrukt ukierunkowany na dwa cele) z wykorzystaniem zmodyfikowanego schematu 3+3 w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i/lub zalecanej dawki fazy 2 (RP2D). (3) Przedstawicielska selekcja konstruktu na podstawie kompozycji bezpieczeństwa (wskaźnik DLT), możliwości wytworzenia/wykonalności, ekspansji in vivo/przetrwania oraz wstępnej skuteczności. (4) Faza 2 kohorty ekspansyjnej leczonej wybranym konstruktem w dawce RP2D w celu dalszej charakterystyki bezpieczeństwa i oszacowania aktywności przeciwnowotworowej. Kondycjonowanie i dawkowanie: Uczestnicy otrzymują chemioterapię limfodeplecyjną (np. fludarabina i cyklofosfamid), a następnie infuzję(e) CAR-NK. Ponieważ przetrwanie komórek NK może być ograniczone, dopuszczalne jest powtórne podawanie w ramach cyklu (np. dzień 0, dzień 7, dzień 14), a drugi cykl może być dozwolony u osób odpowiadających na leczenie, u których nie występuje niedopuszczalna toksyczność. Monitorowanie bezpieczeństwa: Uczestnicy są monitorowani pod kątem zespołu uwalniania cytokin (CRS), zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (ICANS), reakcji na wlew, cytopenii, infekcji oraz innych zdarzeń niepożądanych. Niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo dokonuje przeglądu skumulowanych danych dotyczących bezpieczeństwa na każdym poziomie dawki oraz przed selekcją konstruktu. Obserwacja: Kliniczna obserwacja jest kontynuowana przez 24 miesiące w celu oceny skuteczności i późnej toksyczności. Długoterminowa obserwacja produktów komórek zmodyfikowanych genetycznie (do 15 lat) może być prowadzona zgodnie z lokalnymi wymaganiami regulacyjnymi w celu monitorowania opóźnionych zdarzeń niepożądanych.