Estudio Adaptativo Fase 1/2 de Células CAR-NK de Doble Objetivo en Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas (SCLC) Recidivante/Refractario (DART-NK-SCLC)

Fundamento: El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) se caracteriza por una progresión rápida, recaída temprana tras terapia basada en platino y heterogeneidad antigénica. DLL3, CD56 (NCAM1) y GD2 son dianas de superficie asociadas al SCLC evaluadas con frecuencia. Los diseños de CAR de doble diana pueden reducir el riesgo de escape antigénico en comparación con los enfoques de diana única. Productos en investigación: Se evalúan tres productos de células CAR-NK alogénicos listos para usar. Cada producto se fabrica a partir de células NK de donantes sanos y se modifica para expresar un CAR de doble diana más un interruptor de seguridad (por ejemplo, caspasa-9 inducible) y un elemento de soporte de persistencia (por ejemplo, soporte de IL-15). Las características exactas de la construcción pueden adaptarse a la plataforma del promotor. Esquema del estudio: (1) Cribado y evaluación de biomarcadores, incluido el perfil de antígenos tumorales para DLL3, CD56 y GD2 mediante inmunohistoquímica (IHC) o ensayo equivalente validado. (2) Fase 1 de escalada de dosis en hasta tres brazos paralelos (un brazo por construcción de doble diana) utilizando un diseño modificado 3+3 para determinar la DMT y/o la DRF2. (3) Selección intermedia de la construcción basada en un compuesto de seguridad (tasa de TLD), fabricabilidad/viabilidad, expansión/persistencia in vivo y eficacia preliminar. (4) Cohorte de expansión de la Fase 2 tratada con la construcción seleccionada en la DRF2 para caracterizar aún más la seguridad y estimar la actividad antitumoral. Acondicionamiento y dosificación: Los participantes reciben quimioterapia linfodeplecionadora (por ejemplo, fludarabina y ciclofosfamida) seguida de infusión(es) de CAR-NK. Debido a que la persistencia de las células NK puede ser limitada, se permite la dosificación repetida dentro de un ciclo (por ejemplo, Día 0, Día 7, Día 14), y puede permitirse un segundo ciclo en respondedores sin toxicidad prohibitiva. Monitorización de seguridad: Se monitoriza a los participantes para detectar síndrome de liberación de citoquinas (CRS), síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes (ICANS), reacciones a la infusión, citopenias, infecciones y otros eventos adversos. Un comité independiente de monitorización de seguridad revisa la seguridad acumulada en cada nivel de dosis y antes de la selección de la construcción. Seguimiento: El seguimiento clínico continúa durante 24 meses para eficacia y toxicidad tardía. El seguimiento a largo plazo para productos de células modificadas genéticamente (hasta 15 años) puede llevarse a cabo según los requisitos regulatorios locales para monitorizar eventos adversos retrasados.