Адаптивное исследование Фазы 1/2 с применением CAR-NK клеток двойной специфичности при рецидивирующем/рефрактерном мелкоклеточном раке лёгкого (МРЛ) (DART-NK-SCLC)

Обоснование: МРЛ характеризуется быстрым прогрессированием, ранним рецидивом после терапии на основе платины и антигенной гетерогенностью. DLL3, CD56 (NCAM1) и GD2 являются часто оцениваемыми поверхностными мишенями, связанными с МРЛ. Двухцелевые конструкции CAR могут снизить риск ускользания антигена по сравнению с одноцелевыми подходами. Исследуемые продукты: Оцениваются три готовых аллогенных продукта CAR-NK-клеток. Каждый продукт производится из NK-клеток здоровых доноров и модифицирован для экспрессии двухцелевого CAR, а также элемента безопасности (например, индуцибельной каспазы-9) и элемента поддержки персистенции (например, поддержки IL-15). Конкретные особенности конструкции могут быть адаптированы к платформе спонсора. Схема исследования: (1) Скрининг и оценка биомаркеров, включая профилирование опухолевых антигенов DLL3, CD56 и GD2 с помощью иммуногистохимии (ИГХ) или валидированного эквивалентного анализа. (2) Фаза 1 с повышением дозы в рамках до трех параллельных групп (одна группа на двухцелевую конструкцию) с использованием модифицированного дизайна 3+3 для определения MTD и/или RP2D. (3) Промежуточный выбор конструкции на основе совокупности показателей безопасности (частота DLT), производственной осуществимости/технологичности, экспансии/персистенции in vivo и предварительной эффективности. (4) Когорта расширения фазы 2, получающая выбранную конструкцию в дозе RP2D для дальнейшей характеристики безопасности и оценки противоопухолевой активности. Кондиционирование и дозирование: Участники получают лимфодеплетирующую химиотерапию (например, флударабин и циклофосфамид) с последующим введением CAR-NK-инфузий. Поскольку персистенция NK-клеток может быть ограниченной, разрешено повторное введение доз в рамках цикла (например, день 0, день 7, день 14), а второй цикл может быть разрешен у ответивших пациентов без неприемлемой токсичности. Мониторинг безопасности: Участники находятся под наблюдением на предмет синдрома высвобождения цитокинов (CRS), нейротоксического синдрома, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS), инфузионных реакций, цитопений, инфекций и других нежелательных явлений. Независимый комитет по мониторингу безопасности рассматривает совокупные данные по безопасности на каждом уровне дозы и перед выбором конструкции. Наблюдение: Клиническое наблюдение продолжается в течение 24 месяцев для оценки эффективности и поздней токсичности. Долгосрочное наблюдение за продуктами генетически модифицированных клеток (до 15 лет) может проводиться в соответствии с местными регуляторными требованиями для мониторинга отсроченных нежелательных явлений.