Estudo Adaptativo Fase 1/2 de Células CAR-NK com Duplo Alvo em Cancro do Pulmão de Pequenas Células (CPPC) Recidivante/Refratário (DART-NK-SCLC)

Fundamento: O SCLC caracteriza-se por progressão rápida, recidiva precoce após terapêutica à base de platina e heterogeneidade antigénica. O DLL3, CD56 (NCAM1) e GD2 são alvos de superfície associados ao SCLC frequentemente avaliados. As abordagens CAR com duplo alvo podem reduzir o risco de evasão antigénica em comparação com abordagens de alvo único. Produtos em investigação: São avaliados três produtos alogénicos CAR-NK "prontos a usar". Cada produto é fabricado a partir de células NK de dadores saudáveis e modificado para expressar um CAR de duplo alvo, mais um interruptor de segurança (ex.: caspase-9 indutível) e um elemento de suporte de persistência (ex.: suporte de IL-15). As características exatas do constructo podem ser adaptadas à plataforma do promotor. Esquema do estudo: (1) Rastreio e avaliação de biomarcadores, incluindo perfil de antigénio tumoral para DLL3, CD56 e GD2 por imuno-histoquímica (IHQ) ou ensaio equivalente validado. (2) Fase 1 de escalada de dose em até três braços paralelos (um braço por constructo de duplo alvo) utilizando um desenho 3+3 modificado para determinar a DMT e/ou a DRF2. (3) Seleção intercalar do constructo com base num compósito de segurança (taxa de DLT), fabricabilidade/viabilidade, expansão/persistência in vivo e eficácia preliminar. (4) Coorte de expansão da Fase 2 tratada com o constructo selecionado na DRF2 para caracterizar melhor a segurança e estimar a atividade antitumoral. Condicionamento e dosagem: Os participantes recebem quimioterapia linfodepletora (ex.: fludarabina e ciclofosfamida) seguida de infusão(ões) de CAR-NK. Como a persistência das células NK pode ser limitada, é permitida a dosagem repetida dentro de um ciclo (ex.: Dia 0, Dia 7, Dia 14), e um segundo ciclo pode ser autorizado em respondedores sem toxicidade proibitiva. Monitorização de segurança: Os participantes são monitorizados para síndrome de libertação de citocinas (SLC), síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (SNAI), reações à infusão, citopenias, infeções e outros eventos adversos. Um comité independente de monitorização de segurança analisa a segurança cumulativa em cada nível de dose e antes da seleção do constructo. Seguimento: O seguimento clínico prossegue durante 24 meses para eficácia e toxicidade tardia. O seguimento a longo prazo para produtos de células geneticamente modificadas (até 15 anos) pode ser realizado de acordo com os requisitos regulamentares locais para monitorizar eventos adversos tardios.