Étude clinique de phase II évaluant la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire du JS212 et du JS213 en monothérapie et en association chez des patients atteints de tumeurs solides malignes avancées

Critères d'inclusion :

1. Âge de 18 à 75 ans, homme ou femme.
2. Carcinome rénal à cellules claires (CRCC) métastatique ou non résécable confirmé histologiquement ; cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) métastatique ou non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement ; carcinome urothélial (CU) localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ; mélanome de stade III ou IV non résécable confirmé histologiquement.
3. Pour le CRCC : progression de la maladie après une thérapie ciblée anti-angiogénique et une thérapie par inhibiteur PD-(L)1 ; pour le CRPC : progression de la maladie après une thérapie par abiratérone ou inhibiteur du récepteur aux androgènes (AR) ; pour le CU : progression de la maladie après une thérapie par inhibiteur PD-(L)1 et chimiothérapie à base de platine ; pour le mélanome : progression de la maladie après chimiothérapie et thérapie par inhibiteur PD-(L)1.
4. Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1).
5. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
7. Fonction organique adéquate.
8. Les sujets hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et éviter la conception ; les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose et ne doivent pas allaiter.
9. Les sujets CRPC doivent être sous traitement continu par agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (LHRHa) ou avoir subi une orchidectomie bilatérale ; les sujets sans orchidectomie bilatérale doivent prévoir de maintenir un traitement LHRHa efficace tout au long de l'étude ; taux de testostérone castrate au dépistage ; maladie métastatique confirmée par CT/IRM ou scintigraphie osseuse aux radionucléides.
10. Les sujets participent volontairement à l'étude et ont signé le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

1. Chirurgie majeure, radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie ou autre traitement antitumoral, ou autres agents expérimentaux administrés avant la première dose de l'étude.
2. La toxicité d'un traitement antitumoral antérieur ne s'est pas rétablie à ≤ Grade 1 selon CTCAE v5.0 ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion.
3. Présence de métastases actives du système nerveux central (SNC).
4. Présence d'épanchement pleural, d'ascite ou d'épanchement péricardique cliniquement significatif nécessitant une intervention répétée.
5. Hypertension non contrôlée malgré un traitement médical, ou antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
6. Maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire sévère.
7. Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle (ILD)/pneumonie non infectieuse nécessitant une corticothérapie.
8. Lésion osseuse sévère due à une métastase osseuse tumorale selon l'évaluation de l'investigateur.
9. Infection sévère (CTCAE v5.0 > Grade 2) dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude.
10. Infection active par la tuberculose, l'hépatite B ou l'hépatite C.
11. Antécédent d'immunodéficience, ou antécédent connu de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
12. Antécédent d'une autre tumeur maligne primaire, sauf celles traitées de manière curative et sans maladie active connue depuis >5 ans et à faible risque de récidive.
13. Hypersensibilité connue ou réaction allergique sévère au traitement de l'étude, à l'un de ses composants ou aux excipients.
14. Présence de toute autre condition pouvant entraîner un arrêt prématuré de l'étude.
15. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans.
16. Sujets participant aux cohortes 1, 3, 4 et 5 : Traitement antérieur par un ADC ciblant l'EGFR et/ou HER3, ou traitement antérieur par un ADC utilisant un inhibiteur de la topoisomérase I comme charge utile.
17. Sujets participant aux cohortes 2, 3, 4 et 5 : Administration de tout vaccin vivant ou vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose, ou besoin prévu d'une telle vaccination pendant l'étude. Utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d'autres agents immunosuppresseurs pendant ≥7 jours consécutifs dans les 14 jours précédant la première dose. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant la première dose. Développement d'un événement indésirable lié au médicament ayant conduit à l'arrêt définitif d'un traitement antérieur par anticorps anti-PD-(L)1.
18. Sujets participant à la cohorte 4 : L'imagerie pendant la période de dépistage montre un envahissement tumoral des principaux vaisseaux sanguins, une nécrose importante ou une cavitation qui, selon l'investigateur, peut présenter un risque de saignement. Hémoptysie cliniquement significative ou saignement tumoral de toute cause dans les 28 jours précédant la première dose. Perforation gastro-intestinale, fistule ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inclusion, ou risque élevé actuel de perforation/fistule d'organe creux selon l'évaluation de l'investigateur. Antécédent de saignement gastro-intestinal dans les 6 mois précédant l'inclusion, ou tendance documentée au saignement gastro-intestinal. Plaie sévère non cicatrisée ou désunie, ulcère actif ou fracture non traitée. Diat hémorragique significative ou coagulopathie sévère. Utilisation d'un traitement antiplaquettaire ou d'une anticoagulation thérapeutique dans les 14 jours précédant la première dose. Développement d'un événement indésirable lié au médicament ayant conduit à l'arrêt définitif d'un traitement antérieur par bévacizumab ou agent similaire.