Um Estudo Clínico de Fase II a Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia Preliminar do JS212 e do JS213 em Monoterapia e em Combinação em Doentes com Tumores Sólidos Malignos Avançados

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos, sexo masculino ou feminino.
2. Carcinoma de células renais (RCC) de células claras metastático ou irressecável confirmado histologicamente; cancro da próstata resistente à castração (CRPC) metastático ou irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente; carcinoma urotelial (UC) localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente; melanoma irressecável em Estádio III ou IV confirmado histologicamente.
3. Para RCC: progressão da doença após terapia direcionada antiangiogénica prévia e terapia com inibidor de PD-(L)1; para CRPC: progressão da doença após terapia prévia com abiraterona ou inibidor do recetor de androgénios (AR) novo; para UC: progressão da doença após terapia prévia com inibidor de PD-(L)1 e quimioterapia à base de platina; para melanoma: progressão da doença após quimioterapia prévia e terapia com inibidor de PD-(L)1.
4. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1).
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
7. Função orgânica adequada.
8. Sujeitos masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em usar contraceção altamente eficaz durante o estudo e evitar a conceção; mulheres com potencial de engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose e não devem estar a amamentar.
9. Sujeitos com CRPC devem estar em terapia contínua com agonista da hormona libertadora de hormona luteinizante (LHRHa) ou terem sido submetidos a orquiectomia bilateral; sujeitos sem orquiectomia bilateral devem planear manter terapia eficaz com LHRHa durante todo o estudo; níveis de castração de testosterona no rastreio; doença metastática confirmada por TC/RM ou cintigrafia óssea com radionuclídeos.
10. Os sujeitos participam voluntariamente no estudo e assinaram o formulário de consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

1. Cirurgia maior, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou outra terapia antitumoral, ou outros agentes investigacionais administrados antes da primeira dose do estudo.
2. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não recuperou para ≤ Grau 1 de acordo com o CTCAE v5.0 ou para o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão.
3. Presença de metástases ativas do sistema nervoso central (SNC).
4. Presença de derrame pleural clinicamente significativo, ascite ou derrame pericárdico que exija intervenção repetida.
5. Hipertensão não controlada apesar de terapia médica, ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
6. Doença cardiovascular ou cerebrovascular grave.
7. História de doença pulmonar intersticial (ILD)/pneumonite não infeciosa que exija terapia com corticosteroides.
8. Lesão óssea grave devido a metástase óssea tumoral, conforme avaliado pelo investigador.
9. Infeção grave (CTCAE v5.0 > Grau 2) dentro de 28 dias antes da primeira dose do estudo.
10. Infeção ativa por tuberculose, hepatite B ou hepatite C.
11. História de imunodeficiência, ou história conhecida de transplante alogénico de órgãos ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
12. História de outra neoplasia primária, exceto aquelas com tratamento curativo e sem doença ativa conhecida há >5 anos e baixo risco potencial de recorrência.
13. Hipersensibilidade conhecida ou reação alérgica grave ao tratamento do estudo, a qualquer um dos seus componentes ou excipientes.
14. Presença de qualquer outra condição que possa resultar em descontinuação prematura do estudo.
15. Diagnóstico de qualquer outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos.
16. Sujeitos a participar nas Cohorts 1, 3, 4 e 5: Tratamento prévio com um ADC direcionado ao EGFR e/ou HER3, ou tratamento prévio com um ADC utilizando um inibidor da topoisomerase I como carga útil.
17. Sujeitos a participar nas Cohorts 2, 3, 4 e 5: Administração de qualquer vacina viva ou atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose, ou necessidade antecipada de tal vacinação durante o estudo. Uso de corticosteroides sistémicos ou outros agentes imunossupressores por ≥7 dias consecutivos dentro de 14 dias antes da primeira dose. Doença autoimune ativa que exija terapia sistémica nos 2 anos anteriores à primeira dose. Desenvolvimento de um evento adverso relacionado com medicamentos que levou à descontinuação permanente da terapia prévia com anticorpo anti-PD-(L)1.
18. Sujeitos a participar na Cohort 4: Imagiologia no período de rastreio demonstra envolvimento tumoral de vasos sanguíneos principais, necrose significativa ou cavitação que, na opinião do investigador, pode conferir risco de hemorragia. Hemoptise clinicamente significativa ou hemorragia tumoral de qualquer causa dentro de 28 dias antes da primeira dose. Perfuração gastrointestinal, fístula ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da inscrição, ou risco elevado atual de formação de perfuração/fístula de órgão oco, conforme avaliado pelo investigador. História de hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses antes da inscrição, ou tendência documentada para hemorragia gastrointestinal. Ferida grave não cicatrizada ou deiscente, úlcera ativa ou fratura não tratada. Diátese hemorrágica significativa ou coagulopatia grave. Uso de terapia antiplaquetária ou anticoagulação terapêutica dentro de 14 dias antes da primeira dose. Desenvolvimento de um evento adverso relacionado com medicamentos que levou à descontinuação permanente da terapia prévia com bevacizumab ou agente similar.