Eine klinische Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von JS212 und JS213 als Monotherapie und in Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 75 Jahre, männlich oder weiblich.
2. Histologisch bestätigtes metastasiertes oder nicht resektables klarzelliges Nierenzellkarzinom (RCC); histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder nicht resektables kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC); histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom (UC); histologisch bestätigtes nicht resektables Melanom im Stadium III oder IV.
3. Für RCC: Krankheitsprogression nach vorheriger antiangiogener zielgerichteter Therapie und PD-(L)1-Inhibitor-Therapie; für CRPC: Krankheitsprogression nach vorheriger Abirateron- oder neuartiger Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor-Therapie; für UC: Krankheitsprogression nach vorheriger PD-(L)1-Inhibitor- und platinbasierter Chemotherapie; für Melanom: Krankheitsprogression nach vorheriger Chemotherapie und PD-(L)1-Inhibitor-Therapie.
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status-Score von 0 oder 1.
6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
7. Ausreichende Organfunktion.
8. Männliche und weibliche Probanden mit Fortpflanzungspotenzial müssen während der Studie hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden und eine Empfängnis vermeiden; Frauen mit Kinderwunsch (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und dürfen nicht stillen.
9. CRPC-Probanden müssen sich unter kontinuierlicher Therapie mit Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon-Agonisten (LHRHa) befinden oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben; Probanden ohne bilaterale Orchiektomie müssen planen, während der gesamten Studie eine wirksame LHRHa-Therapie aufrechtzuerhalten; kastrationsbedingte Testosteronspiegel beim Screening; metastatische Erkrankung, bestätigt durch CT/MRT oder Radionuklid-Knochenszintigraphie.
10. Die Probanden nehmen freiwillig an der Studie teil und haben die Einwilligungserklärung unterschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder andere Antitumortherapie oder andere Prüfsubstanzen, die vor der ersten Studiendosis verabreicht wurden.
2. Toxizität aus vorheriger Antitumortherapie hat sich nicht auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v5.0 oder auf das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien festgelegte Niveau erholt.
3. Vorhandensein aktiver Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS).
4. Vorhandensein klinisch signifikanter Pleuraergüsse, Aszites oder Perikardergüsse, die wiederholte Interventionen erfordern.
5. Unkontrollierte Hypertonie trotz medikamentöser Therapie oder Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
6. Schwere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung.
7. Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/nicht-infektiöser Pneumonitis, die eine Kortikosteroidtherapie erforderte.
8. Schwere Knochenverletzung aufgrund von Tumor-Knochenmetastasen nach Einschätzung des Prüfers.
9. Schwere Infektion (CTCAE v5.0 > Grad 2) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studiendosis.
10. Aktive Tuberkulose-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
11. Vorgeschichte von Immunschwäche oder bekannte Vorgeschichte von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
12. Vorgeschichte eines anderen Primärtumors, außer solchen mit kurativer Behandlung und ohne bekannte aktive Erkrankung für >5 Jahre und geringem Rückfallrisiko.
13. Bekannte Überempfindlichkeit oder schwere allergische Reaktion auf die Studienbehandlung, einen ihrer Bestandteile oder Hilfsstoffe.
14. Vorhandensein eines anderen Zustands, der zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie führen kann.
15. Diagnose eines anderen Malignoms innerhalb von 5 Jahren.
16. Probanden, die an Kohorten 1, 3, 4 und 5 teilnehmen: Vorherige Behandlung mit einem ADC, der gegen EGFR und/oder HER3 gerichtet ist, oder vorherige Behandlung mit einem ADC, der einen Topoisomerase-I-Inhibitor als Nutzlast verwendet.
17. Probanden, die an Kohorten 2, 3, 4 und 5 teilnehmen: Verabreichung eines Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis oder erwarteter Bedarf an einer solchen Impfung während der Studie. Verwendung von systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln für ≥7 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Therapie erforderte. Entwicklung einer arzneimittelbedingten Nebenwirkung, die zur dauerhaften Einstellung einer vorherigen Anti-PD-(L)1-Antikörpertherapie führte.
18. Probanden, die an Kohorte 4 teilnehmen: Bildgebung im Screening-Zeitraum zeigt Tumorummauerung großer Blutgefäße, signifikante Nekrose oder Kavitation, die nach Einschätzung des Prüfers ein Blutungsrisiko darstellen können. Klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung jeglicher Ursache innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis. Gastrointestinale Perforation, Fistel oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder aktuell hohes Risiko für Hohlorganperforation/-fistelbildung nach Einschätzung des Prüfers. Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder dokumentierte gastrointestinale Blutungsneigung. Schwere, nicht heilende oder dehiszente Wunde, aktives Ulkus oder unbehandelte Fraktur. Signifikante Blutungsneigung oder schwere Koagulopathie. Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern oder therapeutischer Antikoagulation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Entwicklung einer arzneimittelbedingten Nebenwirkung, die zur dauerhaften Einstellung einer vorherigen Bevacizumab- oder ähnlichen Therapie führte.