Thérapie néoadjuvante Fulzerasib Séquentielle Sintilimab Plus Doublet de Platine pour le NSCLC KRAS G12C-Mutant Résécable (K-NADIR)

Critères d'inclusion :

1. Signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) et être capable de se conformer aux visites et procédures connexes stipulées dans le protocole.
2. Être un homme ou une femme, âgé(e) de ≥18 ans.
3. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) primaire confirmé histologiquement ou cytologiquement.
4. Maladie de stade clinique IB à IIIA, selon la 8^e édition de la classification TNM pour le cancer du poumon définie par l'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) et l'American Joint Committee on Cancer (AJCC).
5. Tous les sujets doivent avoir un rapport de test écrit avant l'inclusion pour prouver la présence d'une mutation KRAS G12C ; et ne doivent pas avoir de mutations sensibles du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de l'anaplastic lymphoma kinase (ALK).
6. Le patient est jugé par un chirurgien thoracique comme candidat à une résection curative (résection R0) et a une fonction pulmonaire adéquate pour subir la résection pulmonaire prévue.
7. Avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
8. Avoir un score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
9. N'avoir reçu aucun traitement anti-tumoral systémique pour un CPNPC localement avancé ou métastatique auparavant.
10. Avoir une fonction organique et médullaire adéquate (les sujets ayant reçu une thérapie cellulaire ou par facteurs de croissance dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament de l'étude doivent être exclus), définie comme suit :

1) Hémogramme : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5×10⁹/L ou dans les limites normales ; numération plaquettaire (PLT) ≥100×10⁹/L ; teneur en hémoglobine (HGB) ≥9,0 g/dL.

2) Fonction hépatique : Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤1,5×limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5×LSN.

3) Fonction rénale : Créatinine sérique (Cr) ≤1,5×LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥50 mL/min, calculée par la formule de Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ; l'analyse d'urine montre une protéinurie <2+ ; pour les sujets avec une protéinurie ≥2+ au départ détectée par bandelettes urinaires, une collecte d'urine de 24 heures doit être réalisée et la teneur en protéines dans l'urine de 24 heures doit être <1 g (si les deux méthodes sont utilisées, la valeur obtenue par la collecte d'urine de 24 heures sera utilisée pour déterminer l'éligibilité).

4) Fonction de coagulation : Temps de céphaline activé (TCA) ≤1,5×LSN et rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ; 11.
Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces tout au long de la période de traitement et pendant 180 jours après le traitement.

12. Les sujets féminins ont des preuves d'un statut post-ménopausique, ou les résultats du test de grossesse urinaire ou sérique des sujets féminins préménopausiques sont négatifs.

Critères d'exclusion :

1. La pathologie histologique ou cytologique confirme la présence d'un carcinome à petites cellules, d'un carcinome neuroendocrine, d'un sarcome, d'un carcinome lymphoépithélioïde, de tumeurs des glandes salivaires ou de composants tumoraux mésenchymateux.
2. Invasion tumorale du diaphragme, du médiastin, du cœur, des gros vaisseaux, de la trachée, du nerf laryngé récurrent, de l'œsophage, du corps vertébral ou de la carène.
3. Tumeur du sillon supérieur (Pancoast).
4. Présence de nodules tumoraux dans le lobe pulmonaire controlatéral.
   Une biopsie est nécessaire pour confirmer si des nodules pulmonaires controlatéraux sont cliniquement suspectés.
5. Métastase cérébrale documentée.
   Les patients avec une suspicion de métastase cérébrale doivent subir une imagerie cérébrale pour confirmation supplémentaire.
6. Avoir des maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires significatives, telles que :

1) Avoir connu des événements anormaux cardiovasculaires définis dans les 6 mois, tels qu'un infarctus du myocarde, une angine de poitrine, une insuffisance cardiaque, une arythmie sévère, ou avoir subi une angioplastie, une implantation de stent vasculaire, un pontage coronarien, etc.

2) Avoir un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT/QTcF (QTcF > 470 ms pour les femmes ou > 450 ms pour les hommes).

7. Maladie gastro-intestinale significative ou active caractérisée par une diarrhée comme symptôme majeur.

8. Administration d'inhibiteurs puissants ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude, ou dans les 5 demi-vies de tels agents (selon la plus longue durée), ou utilisation de médecine traditionnelle chinoise dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.

9. Participants ayant reçu des substrats sensibles connus du CYP2D6, CYP3A4, P-gp et BCRP dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue durée) avant la première dose de cette étude, et dont la fenêtre thérapeutique du substrat est étroite, sauf accord de l'investigateur et du promoteur pour l'inclusion.

10. Administration d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou d'antagonistes des récepteurs H2 dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.

11. Traitement systémique avec des médicaments à base de plantes chinoises ayant des indications anti-tumorales ou des agents immunomodulateurs (y compris les thymopeptides, les interférons, les interleukines) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.

12. Participants participant simultanément à une autre étude clinique interventionnelle, à l'exception des études cliniques observationnelles (non interventionnelles) ou de celles en phase de suivi après la fin d'une étude interventionnelle.

13. Participants ayant reçu des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude ou prévoyant de les recevoir pendant la période de l'étude.

Note : Les vaccins à virus inactivé pour la grippe saisonnière par injection sont autorisés dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude ; cependant, les vaccins antigrippaux vivants atténués ne sont pas autorisés.

14. Patients nécessitant une utilisation prolongée de corticostéroïdes systémiques.
Toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la randomisation.

Note : Les glucocorticoïdes topiques (nasaux, inhalés ou autres voies), les doses physiologiques de glucocorticoïdes systémiques (≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent), ou l'utilisation pour une prémédication (par ex., prévention d'une allergie aux produits de contraste) sont autorisées.

15. Intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude, ou présence de plaies non cicatrisées, d'ulcères ou de fractures.

16. Antécédents de pneumonie radique, de pneumonie idiopathique, de pneumonie active, de fibrose pulmonaire, de maladie pulmonaire interstitielle diffuse ou de pneumonie organisée (par ex., bronchiolite oblitérante).

17. Participants avec des allergies connues au traitement de l'étude ou à l'un de ses composants.

18. Immunodéficience primaire connue.
19. Maladie auto-immune ou inflammatoire active (y compris la maladie inflammatoire de l'intestin [par ex., colite, maladie de Crohn], diverticulite [à l'exclusion de la diverticulose], maladie cœliaque, lupus érythémateux disséminé, sarcoïdose, granulomatose avec polyangéite (syndrome de Wegener), maladie de Basedow, hypophysite, uvéite, etc.), ou antécédents d'une telle maladie dans les 2 années précédentes.

Les patients atteints de vitiligo, de psoriasis, d'alopécie ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes et de diabète de type 1 ne nécessitant qu'un traitement de substitution par insuline sont éligibles.

20. Avoir des infections aiguës ou chroniques majeures, y compris :

1. Infections actives nécessitant un traitement systémique ;
2. Anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-Ab) positif au départ ;
3. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (HBsAg positif et ADN-VHB positif).
   Pour les patients avec HBsAg négatif et HBcAb positif, un test ADN-VHB est requis ; les patients avec ADN-VHB positif sont exclus ;
4. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) (HCV-Ab positif et ARN-VHC positif) ;
5. Tuberculose pulmonaire active, recevant un traitement antituberculeux, ou ayant reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant la première dose du traitement de l'étude ;
6. Syphilis active.
   21. Antécédents de transplantation d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

22. Diagnostic d'une autre malignité dans les 5 ans précédant la première dose, sauf pour le carcinome basocellulaire de la peau traité radicalement, le carcinome épidermoïde de la peau, le carcinome in situ réséqué radicalement, le cancer de la prostate localisé traité radicalement, le carcinome papillaire de la thyroïde et des maladies similaires.

23. Maladie concomitante non contrôlée, y compris :

1) Infection grave survenue dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, y compris mais sans s'y limiter l'hospitalisation pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère ; ou antibiotiques oraux ou intraveineux thérapeutiques administrés dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude ; 2) Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III-IV de la New York Heart Association), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % par échocardiographie, ou arythmie cardiaque non contrôlée ; 3) Hypertension non contrôlée malgré un traitement standard (pression artérielle systolique ≥160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) ; 4) Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (>1,5 mmol/L de calcium ionisé, ou calcium sérique >12 mg/dL, ou calcium sérique corrigé > LSN) ; 5) Varices œsophagiennes ou gastriques nécessitant une intervention immédiate (par ex., ligature ou sclérothérapie), ou sujets avec des signes d'hypertension portale (y compris une splénomégalie à l'imagerie) ou des antécédents de saignement variqueux considérés comme à haut risque de saignement par l'investigateur ou après consultation d'un gastro-entérologue ou hépatologue ; une évaluation endoscopique doit être réalisée dans les 3 mois précédant l'inclusion ; 6) Antécédents de thrombose veineuse profonde ou de toute autre thromboembolie sévère dans les 3 mois précédant l'inclusion (thrombose liée à un port d'accès veineux implanté ou à un cathéter, ou thrombose veineuse superficielle n'est pas considérée comme sévère) ; 7) Tout événement hémorragique mettant en danger la vie dans les 3 mois précédant l'inclusion ; 8) Troubles métaboliques non contrôlés ou autres maladies aiguës ou chroniques non malignes des organes ou systémiques, ou syndromes paranéoplasiques pouvant présenter un risque médical élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie ; 9) Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule dans les 6 mois précédant l'inclusion ; 10) Sujets à risque d'obstruction ou de perforation intestinale (y compris mais sans s'y limiter la diverticulite aiguë, l'abcès intra-abdominal, les antécédents de cancer intra-abdominal), ou antécédents de résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique), maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou diarrhée chronique ; 11) Malnutrition significative nécessitant une supplémentation nutritionnelle intraveineuse, sauf si la malnutrition a été corrigée pendant plus de 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude ; 12) Mise en place postérieure de stents intraluminaux œsophagiens ou trachéaux ; 13) Autres conditions médicales aiguës ou chroniques pouvant augmenter le risque lié à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament de l'étude, interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou être jugées par l'investigateur comme rendant le sujet inéligible pour l'étude ; 14) Conditions neurologiques, psychiatriques ou sociales qui compromettraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient significativement le risque d'événements indésirables ou affecteraient la capacité du sujet à fournir un consentement éclairé écrit (par ex., schizophrénie, antécédents de toxicomanie, etc.).

24. Femmes enceintes ou allaitantes