Terapia Neoadjuvante com Fulzerasib Sequencial Sintilimab mais Duplo-Platina para NSCLC Ressecável com Mutação KRAS G12C (K-NADIR)

Critérios de Inclusão:

1. Assinar o Formulário de Consentimento Informado (FCI) e ser capaz de cumprir com as visitas e procedimentos relacionados conforme estipulado no protocolo.
2. Ser do sexo masculino ou feminino, com idade ≥18 anos.
3. Cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) primário confirmado histológica ou citologicamente.
4. Doença em estadio clínico IB a IIIA, de acordo com a 8ª edição da classificação TNM para cancro do pulmão definida pela International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) e pela American Joint Committee on Cancer (AJCC).
5. Todos os sujeitos devem ter um relatório de teste escrito antes da inscrição para comprovar a presença da mutação KRAS G12C; e não devem ter mutações sensíveis do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) ou da Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK).
6. O paciente é considerado por um cirurgião torácico como candidato a ressecção curativa (ressecção R0) e tem função pulmonar adequada para se submeter à ressecção pulmonar planeada.
7. Ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
8. Ter um Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) com pontuação de 0 ou 1.
9. Não ter recebido qualquer tratamento sistémico antitumoral para CPNPC localmente avançado ou metastático anteriormente.
10. Ter função orgânica e de medula óssea adequadas (sujeitos que tenham recebido qualquer terapia celular ou com fatores de crescimento nas 2 semanas anteriores à primeira administração do medicamento em estudo devem ser excluídos), definidas da seguinte forma:

1) Hemograma: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10⁹/L ou dentro do intervalo normal; contagem de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; teor de hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL.

2) Função hepática: Bilirrubina total sérica (BT) ≤1,5×Limite Superior do Valor Normal (LSVN); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×LSVN.

3) Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSVN ou depuração de creatinina (CCr) ≥50 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault (utilizando o peso corporal real); exame de urina de rotina mostra proteína na urina <2+; para sujeitos com proteína na urina ≥2+ na linha de base detetada por tiras reagentes, deve ser realizada uma recolha de urina de 24 horas e o conteúdo proteico na urina de 24 horas deve ser <1 g (se ambos os métodos forem utilizados, o valor obtido da recolha de urina de 24 horas será utilizado para determinar a elegibilidade).

4) Função de coagulação: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤ 1,5×LSVN e Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5; 11. Mulheres em idade fértil ou homens cujas parceiras estão em idade fértil devem tomar medidas contracetivas eficazes durante todo o período de tratamento e durante 180 dias após o tratamento.

12. Mulheres devem apresentar evidência de estado pós-menopáusico, ou os resultados do teste de gravidez na urina ou soro de mulheres pré-menopáusicas devem ser negativos.

Critérios de Exclusão:

1. A patologia histológica ou citológica confirma a presença de carcinoma de pequenas células, carcinoma neuroendócrino, sarcoma, carcinoma linfoepitelioma-like, tumores das glândulas salivares ou componentes tumorais mesenquimais.
2. Invasão tumoral do diafragma, mediastino, coração, grandes vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esófago, corpo vertebral ou carina.
3. Tumor do sulco superior (Pancoast).
4. Presença de nódulos tumorais no lobo pulmonar contralateral. É necessária biópsia para confirmar se nódulos pulmonares contralaterais são clinicamente suspeitos.
5. Metástase cerebral documentada. Pacientes com suspeita de metástase cerebral devem realizar imagem cerebral para confirmação adicional.
6. Ter doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares significativas, tais como:

1) Ter experienciado eventos anormais cardiovasculares definidos nos últimos 6 meses, como enfarte do miocárdio, angina de peito, insuficiência cardíaca, arritmia grave, ou ter sido submetido a angioplastia, implantação de stent vascular, cirurgia de bypass coronário, etc.

2) Ter prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT/QTcF (QTcF > 470ms para mulheres ou > 450ms para homens).

7. Doença gastrointestinal significativa ou ativa caracterizada por diarreia como sintoma principal.

8. Receção de inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 ou P-gp dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo, ou dentro de 5 meias-vidas de tais agentes (o que for mais longo), ou uso de medicina tradicional chinesa dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo.

9. Participantes que tenham recebido substratos sensíveis conhecidos de CYP2D6, CYP3A4, P-gp e BCRP dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose deste estudo, e cuja janela terapêutica do substrato seja estreita, a menos que acordado pelo investigador e patrocinador para inscrição.

10. Receção de inibidores da bomba de protões (IBP) ou antagonistas dos recetores H2 dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo.

11. Terapia sistémica com medicamentos fitoterápicos chineses com indicações antitumorais ou agentes imunomoduladores (incluindo timopéptidos, interferões, interleucinas) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo.

12. Participantes que estejam simultaneamente envolvidos noutro estudo clínico intervencionista, exceto estudos clínicos observacionais (não intervencionistas) ou aqueles na fase de seguimento após o término de um estudo intervencionista.

13. Participantes que tenham recebido vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo ou planeiem recebê-las durante o período do estudo.

Nota: São permitidas vacinas de vírus inativado para gripe sazonal por injeção dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo; no entanto, vacinas vivas atenuadas contra a gripe não são permitidas.

14. Pacientes que necessitem de uso sistémico prolongado de corticosteroides. Qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da randomização.

Nota: São permitidos glucocorticoides tópicos (nasais, inalados ou outras vias), doses fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente), ou uso para pré-medicação (ex., prevenção de alergia ao meio de contraste).

15. Procedimento cirúrgico maior (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo, ou presença de feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas.

16. Histórico de pneumonite por radiação, pneumonite idiopática, pneumonite ativa, fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial difusa ou pneumonia organizativa (ex., bronquiolite obliterante).

Pacientes com vitiligo, psoríase, alopecia que não necessitaram de terapia sistémica nos últimos 2 anos, hipotiroidismo que requer apenas reposição de hormonas tiroideias e diabetes mellitus tipo 1 que requer apenas reposição de insulina são elegíveis.

20. Ter infeções agudas ou crónicas maiores, incluindo:

1. Infeções ativas que requerem tratamento sistémico;
2. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana positivo (VIH-Ab) na linha de base;
3. Infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) (HBsAg positivo e HBV-DNA positivo). Para pacientes com HBsAg negativo e HBcAb positivo, é necessário teste de HBV-DNA; pacientes com HBV-DNA positivo são excluídos;
4. Infeção ativa pelo vírus da hepatite C (VHC) (HCV-Ab positivo e HCV-RNA positivo);
5. Tuberculose pulmonar ativa, recebendo terapia anti-tuberculose, ou ter recebido terapia anti-tuberculose dentro de 1 ano antes da primeira dose do tratamento em estudo;
6. Sífilis ativa.
7. 21. Histórico de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas.

22. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ ressecado radicalmente, cancro da próstata localizado tratado radicalmente, carcinoma papilar da tiroide e doenças semelhantes.

23. Doença concomitante não controlada, incluindo:

1) Infeção grave ocorrida dentro de 4 semanas antes do início do tratamento em estudo, incluindo mas não limitada a hospitalização por complicações de infeção, bacteriemia ou pneumonia grave; ou antibióticos orais ou intravenosos terapêuticos administrados dentro de 2 semanas antes do início do tratamento em estudo; 2) Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III-IV da New York Heart Association), fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50% por ecocardiografia, ou arritmia cardíaca não controlada; 3) Hipertensão não controlada apesar de terapia padrão (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg); 4) Hipercalcemia não controlada ou sintomática (>1,5 mmol/L de cálcio ionizado, ou cálcio sérico >12 mg/dL, ou cálcio sérico corrigido > LSVN); 5) Varizes esofágicas ou gástricas que necessitem de intervenção imediata (ex., laqueação ou escleroterapia), ou sujeitos com evidência de hipertensão portal (incluindo esplenomegalia em imagiologia) ou histórico de hemorragia varicosa considerado de alto risco de sangramento pelo investigador ou em consulta com gastroenterologista ou hepatologista; avaliação endoscópica deve ser realizada dentro de 3 meses antes da inscrição; 6) Histórico de trombose venosa profunda ou qualquer outra tromboembolia grave dentro de 3 meses antes da inscrição (trombose relacionada com porta de acesso venoso implantada ou cateter, ou trombose venosa superficial não é considerada grave); 7) Qualquer evento hemorrágico com risco de vida dentro de 3 meses antes da inscrição; 8) Perturbações metabólicas não controladas ou outras doenças agudas ou crónicas não malignas de órgãos ou sistémicas, ou síndromes paraneoplásicas que possam conferir alto risco médico e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência; 9) Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes da inscrição; 10) Sujeitos em risco de obstrução ou perfuração intestinal (incluindo mas não limitado a diverticulite aguda, abcesso intra-abdominal, histórico de cancro intra-abdominal), ou histórico de ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crónica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica; 11) Desnutrição significativa que requeira suplementação nutricional intravenosa, a menos que a desnutrição tenha sido corrigida há mais de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo; 12) Pós-colocação de stents intraluminais esofágicos ou traqueais; 13) Outras condições médicas agudas ou crónicas que possam aumentar o risco relacionado com a participação no estudo ou administração do medicamento em estudo, interferir com a interpretação dos resultados do estudo, ou serem consideradas pelo investigador como tornando o sujeito inelegível para o estudo; 14) Condições neurológicas, psiquiátricas ou sociais que prejudiquem o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentem significativamente o risco de eventos adversos ou afetem a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado por escrito (ex., esquizofrenia, histórico de abuso de drogas, etc.).

24. Mulheres grávidas ou a amamentar