Fulzerasib sequenzielle Sintilimab plus platinbasierte Doppeltherapie als neoadjuvante Behandlung für resektables KRAS G12C-mutiertes NSCLC (K-NADIR)

Einschlusskriterien:

1. Die Einwilligungserklärung (ICF) unterschreiben und in der Lage sein, die in der Studie vorgesehenen Besuche und damit verbundenen Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥18 Jahre.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes primäres nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC).
4. Klinisches Stadium IB bis IIIA gemäß der 8. Ausgabe der TNM-Klassifikation für Lungenkrebs, definiert von der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) und dem American Joint Committee on Cancer (AJCC).
5. Alle Teilnehmer müssen vor der Einschreibung einen schriftlichen Testbericht vorlegen, der das Vorhandensein einer KRAS G12C-Mutation nachweist; und dürfen keine sensitiven Mutationen des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) oder der Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) aufweisen.
6. Der Patient wird von einem Thoraxchirurgen als Kandidat für eine kurative Resektion (R0-Resektion) angesehen und hat eine ausreichende Lungenfunktion, um die geplante Lungenresektion durchzuführen.
7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien aufweisen.
8. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) Score von 0 oder 1.
9. Keine systemische antitumorale Behandlung für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC zuvor erhalten haben.
10. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen (Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments jegliche Zell- oder Wachstumsfaktortherapie erhalten haben, sollten ausgeschlossen werden), definiert wie folgt:

1) Blutbild: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L oder im Normbereich; Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×10⁹/L; Hämoglobingehalt (HGB) ≥9,0 g/dL.

2) Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×oberer Grenzwert (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN.

3) Nierenfunktion: Serum-Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥50 mL/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts); Urinuntersuchung zeigt Urinprotein <2+; bei Teilnehmern mit Urinprotein ≥2+ im Basiswert, gemessen durch Urinteststreifen, sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden, und der Proteingehalt im 24-Stunden-Urin sollte <1 g betragen (wenn beide Methoden verwendet werden, wird der Wert aus der 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Eignung herangezogen).

4) Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN und International Normalized Ratio (INR) ≤1,5; 11. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter oder männliche Teilnehmer, deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind, müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für 180 Tage danach wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden.

12. Weibliche Teilnehmer haben einen Nachweis des postmenopausalen Status, oder die Urin- oder Serum-Schwangerschaftstestergebnisse prämenopausaler weiblicher Teilnehmer sind negativ.

Ausschlusskriterien:

1. Histologische oder zytologische Pathologie bestätigt das Vorhandensein von kleinzelligem Karzinom, neuroendokrinem Karzinom, Sarkom, lymphoepitheliomähnlichem Karzinom, Speicheldrüsentumoren oder mesenchymalen Tumoranteilen.
2. Tumoreinbruch in das Zwerchfell, Mediastinum, Herz, große Gefäße, Luftröhre, Nervus recurrens, Speiseröhre, Wirbelkörper oder Carina.
3. Superior-Sulcus-(Pancoast-)Tumor.
4. Vorhandensein von Tumorknoten im kontralateralen Lungenlappen. Bei klinischem Verdacht auf kontralaterale Lungenknoten ist eine Biopsie zur Bestätigung erforderlich.
5. Dokumentierte Hirnmetastasen. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen müssen eine Bildgebung des Gehirns zur weiteren Abklärung durchführen lassen.
6. Signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen aufweisen, wie zum Beispiel:

1) Innerhalb von 6 Monaten eindeutige kardiovaskuläre abnorme Ereignisse erlitten, wie Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, schwere Arrhythmie oder Durchführung von Angioplastie, Gefäßstentimplantation, koronarer Bypass-Operation usw.

2) Klinisch signifikante QT/QTcF-Intervallverlängerung (QTcF >470 ms für Frauen oder >450 ms für Männer).

7. Signifikante oder aktive gastrointestinale Erkrankung, die sich hauptsächlich durch Durchfall äußert.

8. Einnahme starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder P-gp innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten solcher Substanzen (je nachdem, was länger ist), oder Anwendung von traditioneller chinesischer Medizin innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

9. Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis dieser Studie bekannte CYP2D6-, CYP3A4-, P-gp- und BCRP-sensitive Substrate erhalten haben und deren therapeutisches Fenster eng ist, es sei denn, die Einschreibung wird von Prüfarzt und Sponsor vereinbart.

10. Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder H2-Rezeptorantagonisten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

11. Systemische Therapie mit chinesischen Kräutermedikamenten mit antitumoralen Indikationen oder immunmodulatorischen Mitteln (einschließlich Thymopeptide, Interferone, Interleukine) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

12. Teilnehmer, die gleichzeitig an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilnehmen, mit Ausnahme von Beobachtungsstudien (nicht-interventionell) oder solchen in der Nachbeobachtungsphase nach Abschluss einer interventionellen Studie.

Hinweis: Inaktivierte Virusimpfstoffe gegen saisonale Influenza per Injektion sind innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erlaubt; Lebendimpfstoffe gegen Influenza sind jedoch nicht erlaubt.

14. Patienten, die eine langfristige systemische Kortikosteroidanwendung benötigen. Jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.

Hinweis: Topische Glukokortikoide (nasal, inhaliert oder andere Wege), physiologische Dosen systemischer Glukokortikoide (≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder Anwendung zur Prämedikation (z.B. zur Vorbeugung von Kontrastmittelallergien) sind erlaubt.

15. Größerer chirurgischer Eingriff (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Vorhandensein von nicht heilenden Wunden, Ulzera oder Frakturen.

16. Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis, idiopathischer Pneumonitis, aktiver Pneumonitis, Lungenfibrose, diffuser interstitieller Lungenerkrankung oder organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans).

17. Teilnehmer mit bekannten Allergien gegen die Studienbehandlung oder einen ihrer Bestandteile.

18. Bekannter primärer Immundefekt. 19. Aktive Autoimmun- oder Entzündungserkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z.B. Kolitis, Morbus Crohn], Divertikulitis [ausgenommen Divertikulose], Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Syndrom), Morbus Basedow, Hypophysitis, Uveitis usw.) oder Vorgeschichte einer solchen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre.

Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Therapie erforderten, Hypothyreose, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigt, und Typ-1-Diabetes, der nur Insulinersatz benötigt, sind teilnahmeberechtigt.

20. Schwere akute oder chronische Infektionen aufweisen, einschließlich:

1. Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern;
2. Positiver HIV-Antikörper (HIV-Ab) im Basiswert;
3. Aktive Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektion (positiver HBsAg und positiver HBV-DNA). Bei Patienten mit negativem HBsAg und positivem HBcAb ist ein HBV-DNA-Test erforderlich; Patienten mit positiver HBV-DNA sind ausgeschlossen;
4. Aktive Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion (positiver HCV-Ab und positiver HCV-RNA);
5. Aktive Lungentuberkulose, die eine antituberkulöse Therapie erhält oder innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine antituberkulöse Therapie erhalten hat;
6. Aktive Syphilis. 21. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

22. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, außer radikal behandelter Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, radikal resezierter Karzinome in situ, radikal behandelter lokal begrenzter Prostatakarzinome, papillärer Schilddrüsenkarzinome und ähnlicher Erkrankungen.

23. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich:

1) Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt aufgrund von Infektionskomplikationen, Bakteriämie oder schwerer Pneumonie; oder therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; 2) Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III-IV), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% im Echokardiogramm oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; 3) Unkontrollierte Hypertonie trotz Standardtherapie (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg); 4) Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (>1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium oder Serumkalzium >12 mg/dL oder korrigiertes Serumkalzium >ULN); 5) Ösophagus- oder Magenvarizen, die eine sofortige Intervention erfordern (z.B. Banding oder Sklerotherapie), oder Teilnehmer mit Anzeichen von portaler Hypertension (einschließlich Splenomegalie in der Bildgebung) oder Vorgeschichte von Varizenblutungen, die vom Prüfarzt oder in Absprache mit einem Gastroenterologen oder Hepatologen als hochgradiges Blutungsrisiko eingestuft werden; endoskopische Untersuchung muss innerhalb von 3 Monaten vor Einschreibung durchgeführt werden; 6) Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder anderen schweren Thromboembolien innerhalb von 3 Monaten vor Einschreibung (Thrombose im implantierten venösen Zugang oder katheterassoziiert oder oberflächliche Venenthrombose gelten nicht als schwer); 7) Jegliche lebensbedrohliche Blutung innerhalb von 3 Monaten vor Einschreibung; 8) Unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder andere akute oder chronische nicht-maligne Organ- oder Systemerkrankungen oder paraneoplastische Syndrome, die ein hohes medizinisches Risiko und/oder Unsicherheit in der Überlebensbeurteilung darstellen können; 9) Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor Einschreibung; 10) Teilnehmer mit Risiko für Darmobstruktion oder -perforation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute Divertikulitis, intraabdominelle Abszesse, Vorgeschichte von intraabdominalen Krebserkrankungen) oder Vorgeschichte ausgedehnter Darmresektionen (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall; 11) Signifikante Mangelernährung, die intravenöse Nahrungsergänzung erfordert, es sei denn, die Mangelernährung war mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung korrigiert; 12) Nach Platzierung von intraluminalen Ösophagus- oder Trachealstents; 13) Andere akute oder chronische medizinische Zustände, die das mit der Studienteilnahme oder Studienmedikamentenverabreichung verbundene Risiko erhöhen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder vom Prüfarzt als Grund für die Nichtteilnahme des Teilnehmers an der Studie angesehen werden; 14) Neurologische, psychiatrische oder soziale Bedingungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen, das Risiko von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben (z.B. Schizophrenie, Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte usw.).

24. Schwangere oder stillende Frauen.