Fulzerasib Sekventiel Sintilimab Plus Platin-Dobbelt Neoadjuvant Terapi for Resektabel KRAS G12C-Mutant NSCLC (K-NADIR)

Inklusionskriterier:

1. Underskriv informeret samtykkeformular (ICF) og være i stand til at overholde besøgene og de tilhørende procedurer som angivet i protokollen.
2. Være mand eller kvinde, i alderen ≥18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet primær ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
4. Klinisk stadium IB til IIIA sygdom, i henhold til den 8. udgave af TNM-klassifikationen for lungekræft som defineret af International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) og American Joint Committee on Cancer (AJCC).
5. Alle deltagere skal have en skriftlig testrapport før inklusion for at bevise tilstedeværelsen af KRAS G12C-mutation; og må ikke have følsomme mutationer i Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK).
6. Patienten vurderes af en thorakalkirurg til at være kandidat til kurativ resektion (R0-resektion) og har tilstrækkelig lungefunktion til at gennemgå den planlagte lungeudskæring.
7. Have mindst én målebar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterierne.
8. Have en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score på 0 eller 1.
9. Ikke have modtaget nogen systemisk anti-tumorbehandling for lokalavanceret eller metastatisk NSCLC før.
10. Have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion (deltagere, der har modtaget enhver celle- eller vækstfaktorbehandling inden for 2 uger før den første administration af undersøgelsesmedicinen, skal udelukkes), defineret som følger:

1) Blodprøver: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L eller inden for normalområdet; trombocyt (PLT) antal ≥100×10⁹/L; hæmoglobin (HGB) indhold ≥9,0 g/dL.

2) Leverfunktion: Serum total bilirubin (TBIL) ≤1,5×øvre grænseværdi (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN.

3) Nyrefunktion: Serum kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatinin clearance (CCr) ≥50 mL/min, beregnet med Cockcroft-Gault formlen (ved brug af faktisk kropsvægt); urinprøve viser urinprotein <2+; for deltagere med urinprotein ≥2+ ved baseline målt med urinstix, skal en 24-timers urinsamling udføres, og proteinindholdet i 24-timers urinen skal være <1 g (hvis begge metoder anvendes, vil værdien fra 24-timers urinsamlingen bruges til at afgøre berettigelse).

4) Koagulationsfunktion: Aktiveret Partial Tromboplastin Tid (APTT) ≤1,5×ULN og International Normaliseret Ratio (INR) ≤1,5; 11. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder eller mandlige deltagere, hvis partnere er i den fødedygtige alder, skal anvende effektive præventionsforanstaltninger gennem hele behandlingsperioden og i 180 dage efter behandlingen.

12. Kvindelige deltagere har bevis for postmenopausal status, eller urin- eller serum graviditetstestresultater for premenopausale kvindelige deltagere er negative.

Eksklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk patologi bekræfter tilstedeværelsen af småcellet karcinom, neuroendokrint karcinom, sarkom, lymfoepitel-lignende karcinom, spytkirteltumorer eller mesenkymale tumor komponenter.
2. Tumorinvasion af diafragma, mediastinum, hjerte, store blodkar, trachea, nervus laryngeus recurrens, spiserør, hvirvelkrop eller carina.
3. Superior sulcus (Pancoast) tumor.
4. Tilstedeværelse af tumorknuder i den kontralaterale lunge lap. Biopsi er påkrævet for at bekræfte, hvis kontralaterale lungeknuder er klinisk mistænkte.
5. Dokumenteret hjernemetastase. Patienter med mistanke om hjernemetastase skal gennemgå hjerneimaging for yderligere bekræftelse.
6. Have betydelige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme, såsom:

1) Oplevet klart kardiovaskulært abnormt begivenhed inden for 6 måneder, såsom myokardieinfarkt, angina pectoris, hjertesvigt, alvorlig arytmi eller gennemgået angioplastik, stentimplantation, koronar bypass-kirurgi, etc.

2) Have klinisk signifikant QT/QTcF intervalforlængelse (QTcF > 470 ms for kvinder eller > 450 ms for mænd).

7. Betydelig eller aktiv gastrointestinal sygdom karakteriseret ved diarré som hovedsymptom.

8. Modtagelse af stærke hæmmere eller stærke induktorer af CYP3A4 eller P-gp inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller inden for 5 halveringstider af sådanne midler (afhængigt af hvad der er længst), eller brug af traditionel kinesisk medicin inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. Deltagere, der har modtaget kendte CYP2D6, CYP3A4, P-gp og BCRP følsomme substrater inden for 14 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) før den første dosis i denne undersøgelse, og hvor substratets terapeutiske vindue er smalt, medmindre der er aftalt med undersøgeren og sponsor om inklusion.

10. Modtagelse af protonpumpehæmmere (PPI'er) eller H2-receptorantagonister inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

11. Systemisk behandling med kinesiske urtemediciner med anti-tumor indikationer eller immunmodulerende midler (inklusive thymopeptider, interferoner, interleukin) inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

12. Deltagere, der samtidig deltager i en anden interventionel klinisk undersøgelse, bortset fra observationelle (ikke-interventionelle) kliniske undersøgelser eller dem i opfølgningsfasen efter afslutningen af en interventionel undersøgelse.

13. Deltagere, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller planlægger at modtage dem i løbet af undersøgelsesperioden.

Bemærk: Inaktiverede virusvacciner til sæsoninfluenza ved injektion er tilladt inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; dog er levende svækkede influenzavacciner ikke tilladt.

14. Patienter, der kræver langvarig systemisk brug af kortikosteroider. Enhver anden form for immunosuppressiv behandling inden for 7 dage før randomisering.

Bemærk: Topiske glukokortikoider (nasalt, inhaleret eller andre ruter), fysiologiske doser af systemiske glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller ækvivalent), eller brug til premedicinering (f.eks. forebyggelse af kontrastmiddelallergi) er tilladt.

15. Stor kirurgisk procedure (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller tilstedeværelse af ikke-helede sår, ulcerationer eller frakturer.

16. Tidligere stråleinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis, aktiv pneumonitis, lungefibrose, diffus interstitiel lungesygdom eller organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans).

17. Deltagere med kendte allergier over for undersøgelsesbehandlingen eller nogen af dens komponenter.

18. Kendt primær immundefekt. 19. Aktiv autoimmun eller inflammatorisk sygdom (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis, Crohn's sygdom], divertikulitis [eksklusiv divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, granulomatose med polyangiitis (Wegener's syndrom), Graves sygdom, hypofysitis, uveitis, etc.), eller historie for sådan sygdom inden for de foregående 2 år.

Patienter med vitiligo, psoriasis, alopeci, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, hypothyreose, der kun kræver skjoldbruskkirtelhormon substitution, og type 1 diabetes mellitus, der kun kræver insulin substitution, er berettigede.

20. Have større akutte eller kroniske infektioner, inklusive:

1. Aktive infektioner, der kræver systemisk behandling;
2. Positiv human immundefektvirus antistof (HIV-Ab) ved baseline;
3. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion (positiv HBsAg og positiv HBV-DNA). For patienter med negativ HBsAg og positiv HBcAb er HBV-DNA-testning påkrævet; patienter med positiv HBV-DNA udelukkes;
4. Aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion (positiv HCV-Ab og positiv HCV-RNA);
5. Aktiv tuberkulose, der modtager anti-tuberkulose behandling, eller har modtaget anti-tuberkulose behandling inden for 1 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
6. Aktiv syfilis. 21. Tidligere allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

22. Diagnose af en anden malignitet inden for 5 år før den første dosis, bortset fra radikalt behandlet basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, radikalt resekeret carcinoma in situ, radikalt behandlet lokaliseret prostatakræft, papillær thyroideakarcinom og lignende sygdomme.

23. Ukontrolleret samtidig sygdom, inklusive:

1) Alvorlig infektion, der er opstået inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling, herunder men ikke begrænset til indlæggelse for infektionskomplikationer, bakteriemi eller alvorlig lungebetændelse; eller terapeutisk oral eller intravenøs antibiotika administreret inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling; 2) Symptomatisk kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association klasse III-IV), venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50% ved ekkokardiografi, eller ukontrolleret hjertearytmi; 3) Ukontrolleret hypertension trods standardbehandling (systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg); 4) Ukontrolleret eller symptomatisk hyperkalcæmi (>1,5 mmol/L ioniseret calcium, eller serum calcium >12 mg/dL, eller korrigeret serum calcium > ULN); 5) Spiserørs- eller mavevaricer, der kræver øjeblikkelig intervention (f.eks. banding eller skleroterapi), eller deltagere med tegn på portal hypertension (inklusive splenomegali på billeddiagnostik) eller historie for varixblødning anset for at være i høj risiko for blødning af undersøgeren eller i konsultation med en gastroenterolog eller hepatolog; endoskopisk evaluering skal udføres inden for 3 måneder før inklusion; 6) Historik for dyb venetrombose eller enhver anden alvorlig tromboembolisme inden for 3 måneder før inklusion (implanteret venøs adgangsport eller kateter-relateret trombose, eller overfladisk venetrombose betragtes ikke som alvorlig); 7) Enhver livstruende hæmorragisk begivenhed inden for 3 måneder før inklusion; 8) Ukontrollerede metaboliske forstyrrelser eller andre akutte eller kroniske ikke-maligne organ- eller systemiske sygdomme, eller paraneoplastiske syndromer, der kan give høj medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesvurdering; 9) Historik for gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før inklusion; 10) Deltagere med risiko for tarmobstruktion eller perforation (inklusive men ikke begrænset til akut divertikulitis, intraabdominal abscess, historie for intraabdominal kræft), eller historie for omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion med kronisk diarré), Crohn's sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré; 11) Betydelig underernæring, der kræver intravenøs ernæringssupplementering, medmindre underernæringen er blevet korrigeret i mere end 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; 12) Efter placering af intraluminal spiserørs- eller tracheal stent; 13) Andre akutte eller kroniske medicinske tilstande, der kan øge risikoen relateret til undersøgelsesdeltagelse eller undersøgelsesmedicinadministration, forstyrre fortolkningen af undersøgelsesresultater, eller vurderes af undersøgeren til at gøre deltageren uegnet til undersøgelsen; 14) Neurologiske, psykiske eller sociale forhold, der ville forringe overholdelse af undersøgelseskrav, betydeligt øge risikoen for bivirkninger eller påvirke deltagerens evne til at give skriftligt informeret samtykke (f.eks. skizofreni, historie for stofmisbrug, etc.).

24. Gravide eller ammende kvinder