Fulzerasib Sekventiell Sintilimab Plus Platina-Dubbelbehandling som Neoadjuvant Terapi för Resekabel KRAS G12C-Muterad NSCLC (K-NADIR)

Inklusionskriterier:

1. Underteckna informerat samtyckesformulär (ICF) och kunna följa de besök och relaterade procedurer som anges i protokollet.
2. Vara man eller kvinna, ålder ≥18 år.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad primär icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
4. Kliniskt stadium IB till IIIA enligt den 8:e upplagan av TNM-klassificeringen för lungcancer som definierats av International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) och American Joint Committee on Cancer (AJCC).
5. Alla deltagare måste ha ett skriftligt testrapport före inkludering som bevisar närvaro av KRAS G12C-mutation; och får inte ha känsliga mutationer av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK).
6. Patienten bedöms av en toraxkirurg vara kandidat för kurativ resektion (R0-resektion) och ha tillräcklig lungfunktion för att genomgå planerad lungresektion.
7. Ha minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier.
8. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)-poäng på 0 eller 1.
9. Inte ha fått någon systemisk antitumörbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC tidigare.
10. Ha adekvat organ- och benmärgsfunktion (deltagare som fått någon cell- eller tillväxtfaktorbehandling inom 2 veckor före första dos av studieläkemedel ska uteslutas), definierad enligt följande:

1) Blodstatus: Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5×10⁹/L eller inom normalområde; trombocyt (PLT) antal ≥100×10⁹/L; hemoglobin (HGB) halt ≥9,0 g/dL.

2) Leverfunktion: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×Övre Gränsvärde (ULN); alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5×ULN.

3) Njursfunktion: Serum kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min, beräknad med Cockcroft-Gault formel (med faktisk kroppsvikt); urinanalys visar protein <2+; för deltagare med urinprotein ≥2+ vid baslinje enligt stickprov, ska 24-timmars urinsamling utföras och proteinhalten i 24-timmars urin vara <1 g (om båda metoder används används värdet från 24-timmars samling för bedömning).

4) Koagulationsfunktion: Aktiverad Partiell Tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN och International Normalized Ratio (INR) ≤1,5; 11. Kvinnliga deltagare i fertil ålder eller manliga deltagare vars partner är i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 180 dagar efter behandling.

12. Kvinnliga deltagare har bevis på postmenopausal status, eller urin- eller serum graviditetstestresultat för premenopausala kvinnor är negativa.

Exklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk patologi bekräftar närvaro av småcellscancer, neuroendokrin cancer, sarkom, lymfoepitelomliknande cancer, spottkörteltumörer, eller mesenkymal tumörkomponenter.
2. Tumörinvasion i diafragma, mediastinum, hjärta, stora kärl, trachea, nervus laryngeus recurrens, esofagus, ryggkota, eller carina.
3. Superior sulcus (Pancoast) tumör.
4. Närvaro av tumörknutor i kontralateral lunglob. Biopsi krävs för att bekräfta om kontralateral lungknutor är kliniskt misstänkta.
5. Dokumenterad hjärnmetastas. Patienter med misstänkt hjärnmetastas måste genomgå hjärnavbildning för ytterligare bekräftelse.
6. Ha signifikant kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, såsom:

1) Upplevt definitiv kardiovaskulär abnorm händelse inom 6 månader, som hjärtinfarkt, angina pectoris, hjärtsvikt, svår arytmi, eller genomgått angioplastik, stentimplantation, kranskärlsbypass, etc.

2) Ha kliniskt signifikant QT/QTcF-intervall förlängning (QTcF > 470 ms för kvinnor eller > 450 ms för män).

7. Signifikant eller aktiv gastrointestinal sjukdom karakteriserad av diarré som huvudsymptom.

8. Mottagande av starka hämmare eller induktorer av CYP3A4 eller P-gp inom 14 dagar före första dos av studieläkemedel, eller inom 5 halveringstider av sådana läkemedel (vilket som är längre), eller användning av traditionell kinesisk medicin inom 7 dagar före första dos av studieläkemedel.

9. Deltagare som har fått kända CYP2D6, CYP3A4, P-gp, och BCRP känsliga substrat inom 14 dagar eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före första dos i denna studie, och substratets terapeutiska fönster är smalt, om inte överenskommet av huvudforskare och sponsor för inkludering.

10. Mottagande av protonpumpshämmare (PPI) eller H2-receptorantagonister inom 7 dagar före första dos av studieläkemedel.

11. Systemisk behandling med kinesiska örter med antitumörindikationer eller immunmodulerande medel (inklusive tymopeptider, interferoner, interleukiner) inom 2 veckor före första dos av studieläkemedel.

12. Deltagare som samtidigt deltar i en annan interventionsstudie, förutom observationsstudier (icke-interventionella) eller i uppföljningsfas efter interventionsstudie.

13. Deltagare som har fått levande försvagade vacciner inom 4 veckor före första dos av studieläkemedel eller planerar att få under studieperioden.

Not: Inaktiverade virusvacciner för säsongsbunden influensa via injektion är tillåtna inom 4 veckor före första dos; levande försvagade influensavacciner är inte tillåtna.

14. Patienter som kräver långvarig systemisk kortikosteroidanvändning. Annan form av immunosuppressiv behandling inom 7 dagar före randomisering.

Not: Topiska glukokortikoider (nasalt, inhalerat, eller annat), fysiologiska doser systemiska glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller ekvivalent), eller användning för premedicinering (t.ex. kontrastmedelsallergi) är tillåtna.

15. Stor kirurgisk procedur (kraniotomi, torakotomi, eller laparotomi) inom 4 veckor före första dos av studieläkemedel, eller närvaro av icke-läkta sår, ulcerationer, eller frakturer.

16. Tidigare strålningpneumonit, idiopatisk pneumonit, aktiv pneumonit, lungfibros, diffus interstitiell lungsjukdom, eller organiserande pneumoni (t.ex. bronchiolitis obliterans).

17. Deltagare med känd allergi mot studieläkemedel eller dess komponenter.

18. Känd primär immunbrist. 19. Aktiv autoimmun eller inflammatorisk sjukdom (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, Crohns sjukdom], divertikulit [exklusive divertikulos], celiaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidos, granulomatos med polyangiit (Wegeners syndrom), Graves sjukdom, hypofysit, uveit, etc.), eller historik av sådan sjukdom inom senaste 2 åren.

Patienter med vitiligo, psoriasis, alopeci som inte krävt systemisk behandling senaste 2 åren, hypotyreos som endast kräver tyroideahormonersättning, och typ 1 diabetes som endast kräver insulinersättning är kvalificerade.

20. Ha större akuta eller kroniska infektioner, inklusive:

1. Aktiva infektioner som kräver systemisk behandling;
2. Positivt humant immunbristvirus antikropp (HIV-Ab) vid baslinje;
3. Aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion (positiv HBsAg och positiv HBV-DNA). För patienter med negativ HBsAg och positiv HBcAb, HBV-DNA-test krävs; patienter med positiv HBV-DNA exkluderas;
4. Aktiv hepatit C-virus (HCV) infektion (positiv HCV-Ab och positiv HCV-RNA);
5. Aktiv lungtuberkulos, som erhåller antituberkulös behandling, eller har fått antituberkulös behandling inom 1 år före första dos av studieläkemedel
6. Aktiv syfilis. 21. Historik av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.

22. Diagnos av annan malignitet inom 5 år före första dos, förutom radikalt behandlad basalcancer i huden, plattcellscancer i huden, radikalt resekerat carcinoma in situ, radikalt behandlad lokaliserad prostatacancer, papillär sköldkörtelcancer, och liknande sjukdomar.

23. Okontrollerad samtidig sjukdom, inklusive:

1) Allvarlig infektion inom 4 veckor före studiestart, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi, eller svår pneumoni; eller terapeutiska orala eller intravenösa antibiotika inom 2 veckor före studiestart; 2) Symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III-IV), vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50% vid ekokardiografi, eller okontrollerad hjärtarytmi; 3) Okontrollerad hypertoni trots standardbehandling (systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg); 4) Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (>1,5 mmol/L joniserat kalcium, eller serumkalcium >12 mg/dL, eller korrigerat serumkalcium > ULN); 5) Esofagus- eller magvaricer som kräver omedelbar intervention (t.ex. bandning eller skleroterapi), eller deltagare med tecken på portal hypertoni (inklusive splenomegali på avbildning) eller historik av variceblödning bedömd som hög risk för blödning av huvudforskare eller efter konsultation med gastroenterolog eller hepatolog; endoskopisk utvärdering måste utföras inom 3 månader före inkludering; 6) Historik av djup ventrombos eller annan svår tromboembolism inom 3 månader före inkludering (implanterad venport eller kateterrelaterad trombos, eller ytlig ventrombos anses inte svår); 7) Livshotande blödningshändelse inom 3 månader före inkludering; 8) Okontrollerade metaboliska störningar eller andra akuta eller kroniska icke-maligna organsjukdomar eller systemiska sjukdomar, eller paraneoplastiska syndrom som kan medföra hög medicinsk risk och/eller osäkerhet i överlevnadsbedömning; 9) Historik av gastrointestinal perforation och/eller fistula inom 6 månader före inkludering; 10) Deltagare med risk för tarmobstruktion eller perforation (inklusive men inte begränsat till akut divertikulit, intraabdominellt abscess, historik av intraabdominell cancer), eller historik av omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattad tunntarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sjukdom, ulcerös kolit, eller kronisk diarré; 11) Signifikant malnutrition som kräver intravenös näringsupplement, om inte malnutrition korrigerats i mer än 4 veckor före första dos av studieläkemedel; 12) Postplacering av intraluminal esofagus- eller tracheal stent; 13) Andra akuta eller kroniska medicinska tillstånd som kan öka risk relaterad till studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, störa tolkning av studieresultat, eller bedöms av huvudforskare göra deltagaren olämplig för studien; 14) Neurologiska, psykiatriska, eller sociala förhållanden som skulle försämra följsamhet till studiekrav, signifikant öka risk för biverkningar, eller påverka deltagarens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke (t.ex. schizofreni, historik av drogmissbruk, etc.).

24. Gravida eller ammande kvinnor