Fulzerasib Sekvensiell Sintilimab Pluss Platina-Dobbel Neoadjuvant Terapi for Resektabel KRAS G12C-Mutant NSCLC (K-NADIR)

Inklusjonskriterier:

1. Signere informert samtykkeerklæring (ICF) og være i stand til å følge besøk og tilhørende prosedyrer som angitt i protokollen.
2. Være mann eller kvinne, 18 år eller eldre.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet primær ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
4. Klinisk stadium IB til IIIA sykdom, i henhold til 8. utgave av TNM-klassifiseringen for lungekreft som definert av International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) og American Joint Committee on Cancer (AJCC).
5. Alle deltakere må ha en skriftlig testrapport før inkludering som beviser tilstedeværelse av KRAS G12C-mutasjon; og må ikke ha følsomme mutasjoner av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK).
6. Pasienten vurderes av en torakalkirurg til å være kandidat for kurativ reseksjon (R0-reseksjon) og har tilstrekkelig lungefunksjon til å gjennomgå planlagt lungeutskjæring.
7. Ha minst én målbart lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
8. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score på 0 eller 1.
9. Ikke ha mottatt noen systemisk anti-tumorbehandling for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC tidligere.
10. Ha tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon (deltakere som har mottatt cellete- eller vekstfaktorbehandling innen 2 uker før første administrasjon av studielegemiddelet bør ekskluderes), definert som følger:

1) Blodprøver: Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5×10⁹/L eller innenfor normalt område; trombocytter (PLT) ≥100×10⁹/L; hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL.

2) Leverfunksjon: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×øvre grenseverdi (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN.

3) Nyrefunksjon: Serum kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininklaring (CCr) ≥50 mL/min, beregnet med Cockcroft-Gault-formelen (ved bruk av faktisk kroppsvekt); urinprøve viser protein <2+; for deltakere med urinprotein ≥2+ ved baseline målt med teststrips, skal 24-timers urinsamling utføres og proteininnholdet i 24-timers urin skal være <1 g (hvis begge metoder brukes, vil verdien fra 24-timers samling brukes for å bestemme egnethet).

4) Koagulasjonsfunksjon: Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN og International Normalized Ratio (INR) ≤1,5; 11. Kvinnelige deltakere i fruktbar alder eller mannlige deltakere hvis partnere er i fruktbar alder må bruke effektive prevensjonsmidler gjennom hele behandlingsperioden og i 180 dager etter behandlingen.

12. Kvinnelige deltakere har bevis for postmenopausal status, eller urin- eller serum graviditetstestresultater for premenopausale kvinner er negative.

Eksklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk patologi bekrefter tilstedeværelse av småcellet karsinom, nevroendokrint karsinom, sarkom, lymfoepitel-lignende karsinom, spyttkjerteltumorer eller mesenkymale tumor komponenter.
2. Tumorinvasjon av diafragma, mediastinum, hjerte, store blodkar, trachea, nervus laryngeus recurrens, esophagus, ryggvirvel eller carina.
3. Superior sulcus (Pancoast) tumor.
4. Tilstedeværelse av tumornoduler i kontralaterale lungefløy. Biopsi kreves for å bekrefte om kontralaterale lungenoduler er klinisk mistenkt.
5. Dokumentert hjernemetastase. Pasienter med mistenkt hjernemetastase må gjennomgå hjerneavbildning for ytterligere bekreftelse.
6. Ha betydelige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer, som:

1) Opplevd klare kardiovaskulære abnorme hendelser innen 6 måneder, som hjerteinfarkt, angina pectoris, hjertefeil, alvorlig arytmi, eller gjennomgått angioplastikk, vaskulær stentimplantasjon, koronar bypasskirurgi, etc.

2) Ha klinisk signifikant QT/QTcF-intervallforlengelse (QTcF > 470ms for kvinner eller > 450ms for menn).

7. Betydelig eller aktiv gastrointestinal sykdom karakterisert av diaré som hoved symptom.

8. Mottak av sterke hemmer eller induktorer av CYP3A4 eller P-gp innen 14 dager før første dose av studiebehandling, eller innen 5 halveringstider av slike midler (avhengig av hva som er lengst), eller bruk av tradisjonell kinesisk medisin innen 7 dager før første dose av studiebehandling.

9. Deltakere som har mottatt kjente CYP2D6, CYP3A4, P-gp og BCRP følsomme substrater innen 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dose i denne studien, og substratets terapeutiske vindu er smalt, med mindre enighet er nådd mellom forsker og sponsor om inkludering.

10. Mottak av protonpumpehemmere (PPI) eller H₂-reseptorantagonister innen 7 dager før første dose av studiebehandling.

11. Systemisk behandling med kinesiske urtemedisiner med anti-tumorindikasjoner eller immunmodulerende midler (inkludert tymopeptider, interferoner, interleukin) innen 2 uker før første dose av studiebehandling.

12. Deltakere som samtidig deltar i en annen intervensjonell klinisk studie, unntatt observasjons (ikke-intervensjonelle) kliniske studier eller de i oppfølgingsfasen etter avslutning av en intervensjonell studie.

13. Deltakere som har mottatt levende attenuert vaksine innen 4 uker før første dose av studiebehandling eller planlegger å motta den i studieperioden.

Merk: Inaktivert virusvaksine for sesonginfluensa ved injeksjon er tillatt innen 4 uker før første dose av studiebehandling; levende attenuert influensavaksine er imidlertid ikke tillatt.

14. Pasienter som krever langvarig systemisk kortikosteroidbruk. Enhver annen form for immunosuppressiv terapi innen 7 dager før randomisering.

Merk: Topiske glukokortikoider (nasale, inhalerte eller andre ruter), fysiologiske doser av systemiske glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller ekvivalent), eller bruk for premedikasjon (f.eks. forebygging av kontrastmiddelallergi) er tillatt.

15. Stor kirurgisk prosedyre (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før første dose av studiebehandling, eller tilstedeværelse av ikke-helede sår, sår eller brudd.

16. Tidligere strålepneumonitt, idiopatisk pneumonitt, aktiv pneumonitt, lungefibrose, diffus interstitiell lungesykdom eller organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans).

17. Deltakere med kjente allergier mot studiebehandling eller noen av dens komponenter.

18. Kjent primær immunodeficiens. 19. Aktiv autoimmun eller inflammatorisk sykdom (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt, Crohns sykdom], divertikulitt [unntatt divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, granulomatose med polyangiitt (Wegeners syndrom), Graves sykdom, hypofysitt, uveitt, etc.), eller historie for slik sykdom innen de siste 2 årene.

Pasienter med vitiligo, psoriasis, alopecia som ikke har krevd systemisk behandling de siste 2 årene, hypotyreose som kun krever tyroksin substitusjon, og type 1 diabetes som kun krever insulin substitusjon er kvalifiserte.

20. Ha store akutte eller kroniske infeksjoner, inkludert:

1. Aktive infeksjoner som krever systemisk behandling;
2. Positivt human immunsviktvirus-antistoff (HIV-Ab) ved baseline;
3. Aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon (positiv HBsAg og positiv HBV-DNA). For pasienter med negativ HBsAg og positiv HBcAb, kreves HBV-DNA-test; pasienter med positiv HBV-DNA ekskluderes;
4. Aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (positiv HCV-Ab og positiv HCV-RNA);
5. Aktiv tuberkulose, som mottar anti-tuberkulosebehandling, eller har mottatt anti-tuberkulosebehandling innen 1 år før første dose av studiebehandling
6. Aktiv syfilis. 21. Historie for allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

22. Diagnose av annen malignitet innen 5 år før første dose, unntatt radikalt behandlet basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, radikalt resektert carcinoma in situ, radikalt behandlet lokal prostata kreft, papillært thyreoideakarsinom og lignende sykdommer.

23. Ukontrollert samtidig sykdom, inkludert:

1) Alvorlig infeksjon innen 4 uker før start av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til innleggelse for infeksjonskomplikasjoner, bakteriemi eller alvorlig pneumoni; eller terapeutisk oral eller intravenøs antibiotika administrert innen 2 uker før start av studiebehandling; 2) Symptomatisk kongestiv hjertefeil (New York Heart Association klasse III-IV), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50% ved ekkokardiografi, eller ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse; 3) Ukontrollert hypertensjon til tross for standardbehandling (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg); 4) Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalcemi (>1,5 mmol/L ionisert kalsium, eller serum kalsium >12 mg/dL, eller korrigert serum kalsium > ULN); 5) Esophageal eller gastriske varicer som krever umiddelbar intervensjon (f.eks. båndlegging eller skleroterapi), eller deltakere med tegn på portalt hypertensjon (inkludert splenomegali på avbildning) eller historie for varixblødning ansett som høy risiko for blødning av forsker eller i konsultasjon med gastroenterolog eller hepatolog; endoskopisk evaluering må utføres innen 3 måneder før inkludering; 6) Historie for dyp venetrombose eller annen alvorlig tromboembolisme innen 3 måneder før inkludering (implantert veneport eller kateter-relatert trombose, eller overfladisk venetrombose anses ikke som alvorlig); 7) Enhver livstruende hemoragisk hendelse innen 3 måneder før inkludering; 8) Ukontrollerte metabolske forstyrrelser eller andre akutte eller kroniske ikke-maligne organ- eller systemiske sykdommer, eller paraneoplastiske syndromer som kan gi høy medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesvurdering; 9) Historie for gastrointestinal perforasjon og/eller fistel innen 6 måneder før inkludering; 10) Deltakere med risiko for tarmobstruksjon eller perforasjon (inkludert men ikke begrenset til akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, historie for intraabdominal kreft), eller historie for omfattende tarmsamling (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmreseksjon med kronisk diaré), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré; 11) Betydelig underernæring som krever intravenøs ernæringstilskudd, med mindre underernæring er korrigert i mer enn 4 uker før første dose av studiebehandling; 12) Etter plassering av intraluminal esophageal eller tracheal stent; 13) Andre akutte eller kroniske medisinske tilstander som kan øke risiko relatert til studiedeltakelse eller studielegemiddeladministrasjon, forstyrre tolkning av studieresultater, eller anses av forsker til å gjøre deltaker uegnet for studien; 14) Nevrologiske, psykiatriske eller sosiale forhold som vil svekke overholdelse av studiekrav, betydelig øke risiko for bivirkninger, eller påvirke deltakers evne til å gi skriftlig informert samtykke (f.eks. schizofreni, historie for rusmiddelmisbruk, etc.).

24. Gravide eller ammende kvinner