Terapia Neoadiuvante Fulzerasib Sequenziale Sintilimab Più Doppietto di Platino per NSCLC Resecabile con Mutazione KRAS G12C (K-NADIR)

Criteri di inclusione:

1. Firmare il modulo di consenso informato (ICF) ed essere in grado di rispettare le visite e le procedure correlate come previsto dal protocollo.
2. Essere di sesso maschile o femminile, di età ≥18 anni.
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) primario confermato istologicamente o citologicamente.
4. Malattia in stadio clinico da IB a IIIA, secondo l'8ª edizione della classificazione TNM per il cancro del polmone definita dall'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) e dall'American Joint Committee on Cancer (AJCC).
5. Tutti i soggetti devono avere un referto scritto prima dell'arruolamento per dimostrare la presenza della mutazione KRAS G12C; e non devono avere mutazioni sensibili del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o dell'Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK).
6. Il paziente è ritenuto da un chirurgo toracico candidato a resezione curativa (resezione R0) e ha una funzione polmonare adeguata per sottoporsi alla resezione polmonare pianificata.
7. Avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
8. Avere un punteggio di Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1.
9. Non aver ricevuto alcun trattamento antitumorale sistemico per NSCLC localmente avanzato o metastatico in precedenza.
10. Avere una funzione d'organo e midollare adeguata (i soggetti che hanno ricevuto qualsiasi terapia cellulare o con fattori di crescita entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio devono essere esclusi), definita come segue:

1) Emocromo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L o entro il range normale; conta piastrinica (PLT) ≥100×10⁹/L; contenuto di emoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL.

2) Funzione epatica: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1,5×Limite Superiore del Valore Normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN.

3) Funzione renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥50 mL/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo); esame delle urine mostra proteine urinarie <2+; per soggetti con proteine urinarie ≥2+ al basale rilevate tramite strisce reattive, deve essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore e il contenuto proteico nelle urine delle 24 ore deve essere <1 g (se vengono utilizzati entrambi i metodi, il valore ottenuto dalla raccolta delle urine delle 24 ore verrà utilizzato per determinare l'idoneità).

4) Funzione coagulativa: tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5×ULN e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5; 11. Le soggetti di sesso femminile in età fertile o i soggetti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci per tutto il periodo di trattamento e per 180 giorni dopo il trattamento.

12. Le soggetti di sesso femminile devono avere evidenza di stato postmenopausale, oppure i risultati del test di gravidanza su urine o siero delle soggetti premenopausali devono essere negativi.

Criteri di esclusione:

1. La patologia istologica o citologica conferma la presenza di carcinoma a piccole cellule, carcinoma neuroendocrino, sarcoma, carcinoma linfopitelio-simile, tumori delle ghiandole salivari o componenti tumorali mesenchimali.
2. Invasione tumorale del diaframma, mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale o carena.
3. Tumore del solco superiore (Pancoast).
4. Presenza di noduli tumorali nel lobo polmonare controlaterale. È necessaria una biopsia per confermare se i noduli polmonari controlaterali sono clinicamente sospetti.
5. Metastasi cerebrale documentata. I pazienti con sospetta metastasi cerebrale devono sottoporsi a imaging cerebrale per ulteriore conferma.
6. Avere malattie cardiovascolari o cerebrovascolari significative, come:

1) Aver avuto eventi anomali cardiovascolari definiti entro 6 mesi, come infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca, aritmie gravi, o aver subito angioplastica, impianto di stent vascolari, bypass coronarico, ecc.

2) Avere un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT/QTcF (QTcF >470 ms per le femmine o >450 ms per i maschi).

7. Malattia gastrointestinale significativa o attiva caratterizzata da diarrea come sintomo principale.

8. Assunzione di forti inibitori o induttori di CYP3A4 o P-gp entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, o entro 5 emivite di tali agenti (qualunque sia più lungo), o uso di medicina tradizionale cinese entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

9. Partecipanti che hanno ricevuto substrati sensibili noti di CYP2D6, CYP3A4, P-gp e BCRP entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose di questo studio, e la finestra terapeutica del substrato è stretta, a meno che non sia concordato dallo sperimentatore e dallo sponsor per l'arruolamento.

10. Assunzione di inibitori della pompa protonica (PPI) o antagonisti del recettore H2 entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

11. Terapia sistemica con erbe medicinali cinesi con indicazioni antitumorali o agenti immunomodulatori (inclusi timopeptidi, interferoni, interleuchine) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

12. Partecipanti contemporaneamente coinvolti in un altro studio clinico interventistico, ad eccezione di studi clinici osservazionali (non interventistici) o di quelli in fase di follow-up dopo la fine di uno studio interventistico.

13. Partecipanti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o pianificano di riceverli durante il periodo di studio.

Nota: Sono consentiti vaccini a virus inattivati per l'influenza stagionale per iniezione entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; tuttavia, non sono consentiti vaccini antinfluenzali vivi attenuati.

14. Pazienti che richiedono l'uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici. Qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della randomizzazione.

Nota: Sono consentiti glucocorticoidi topici (nasali, inalatori o altre vie), dosi fisiologiche di glucocorticoidi sistemici (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente), o l'uso per premedicazione (es. prevenzione di allergia al mezzo di contrasto).

15. Procedura chirurgica maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o presenza di ferite, ulcere o fratture non guarite.

16. Storia di polmonite da radiazioni, polmonite idiopatica, polmonite attiva, fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale diffusa o polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante).

17. Partecipanti con allergie note al trattamento in studio o a qualsiasi suo componente.

I pazienti con vitiligine, psoriasi, alopecia che non hanno richiesto terapia sistemica negli ultimi 2 anni, ipotiroidismo che richiede solo terapia sostitutiva con ormoni tiroidei e diabete mellito di tipo 1 che richiede solo terapia sostitutiva con insulina sono idonei.

20. Avere infezioni acute o croniche maggiori, tra cui:

1. Infezioni attive che richiedono trattamento sistemico;
2. Anticorpo contro il virus dell'immunodeficienza umana positivo (HIV-Ab) al basale;
3. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg positivo e HBV-DNA positivo). Per pazienti con HBsAg negativo e HBcAb positivo, è richiesto il test HBV-DNA; i pazienti con HBV-DNA positivo sono esclusi;
4. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) (HCV-Ab positivo e HCV-RNA positivo);
5. Tubercolosi polmonare attiva, in terapia antitubercolare, o aver ricevuto terapia antitubercolare entro 1 anno prima della prima dose del trattamento in studio;
6. Sifilide attiva.
7. Storia di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.

22. Diagnosi di un'altra neoplasia maligna entro 5 anni prima della prima dose, tranne carcinoma basocellulare della pelle trattato radicalmente, carcinoma a cellule squamose della pelle trattato radicalmente, carcinoma in situ resecato radicalmente, carcinoma prostatico localizzato trattato radicalmente, carcinoma papillare della tiroide e malattie simili.

23. Malattia concomitante non controllata, tra cui:

1) Infezione grave verificatasi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi ma non limitati a ricovero per complicanze infettive, batteriemia o polmonite grave; o antibiotici orali o endovenosi terapeutici somministrati entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; 2) Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe III-IV della New York Heart Association), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% all'ecocardiografia, o aritmia cardiaca non controllata; 3) Ipertensione non controllata nonostante terapia standard (pressione sistolica ≥160 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg); 4) Ipercalcemia non controllata o sintomatica (>1,5 mmol/L di calcio ionizzato, o calcio sierico >12 mg/dL, o calcio sierico corretto > ULN); 5) Varici esofagee o gastriche che richiedono intervento immediato (es. legatura o scleroterapia), o soggetti con evidenza di ipertensione portale (inclusa splenomegalia all'imaging) o storia di sanguinamento varicoso considerato ad alto rischio di emorragia dallo sperimentatore o in consultazione con un gastroenterologo o epatologo; la valutazione endoscopica deve essere eseguita entro 3 mesi prima dell'arruolamento; 6) Storia di trombosi venosa profonda o qualsiasi altra tromboembolia grave entro 3 mesi prima dell'arruolamento (trombosi correlata a port venoso impiantato o catetere, o trombosi venosa superficiale non è considerata grave); 7) Qualsiasi evento emorragico potenzialmente letale entro 3 mesi prima dell'arruolamento; 8) Disordini metabolici non controllati o altre malattie acute o croniche non maligne d'organo o sistemiche, o sindromi paraneoplastiche che possono comportare alto rischio medico e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza; 9) Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima dell'arruolamento; 10) Soggetti a rischio di occlusione o perforazione intestinale (inclusi ma non limitati a diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, storia di cancro intra-addominale), o storia di resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica; 11) Malnutrizione significativa che richiede integrazione nutrizionale endovenosa, a meno che la malnutrizione non sia stata corretta per più di 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; 12) Post-posizionamento di stent intraluminali esofagei o tracheali; 13) Altre condizioni mediche acute o croniche che possono aumentare il rischio correlato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, o sono ritenute dallo sperimentatore tali da rendere il soggetto non idoneo allo studio; 14) Condizioni neurologiche, psichiatriche o sociali che comprometterebbero la compliance ai requisiti dello studio, aumenterebbero significativamente il rischio di eventi avversi o influenzerebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto (es. schizofrenia, storia di abuso di sostanze, ecc.).

24. Donne in gravidanza o allattamento